Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular
El control intensivo de la glucemia por fármacos hipoglucemiantes no ha logrado reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) con la misma proporción y significación estadística que los microvasculares, algo que viene de los clásicos estudios UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hasta los más recientes. Son otros los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) mayormente implicados en este cometido.
Sin embargo, la publicación en el 2015 del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con una nueva familia de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y en concreto con la empagliflozina (EMPA), algo que se había sugerido con anterioridad (2007) con la pioglitazona (PIO) en el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) pero no con la misma contundencia (aumentó los casos de hospitalización por insuficiencia cardíaca –HIC), inaguró un concepto nuevo, el de la prevención cardiovascular (CV) independientemente del control glucémico. En este sentido se añadió otra familia de ADNI la de los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón) en la reducción de los EvCV. Efectos, que recalcamos, son independientes del control glucémico.
Como sabemos los GLP-1 son pequeños péptidos hormonales sintetizados por las células L del intestino como estímulo tras la ingesta y al unirse a los receptores del mismo (GLP-1 R) generan una serie de efectos que incluyen la secreción insulínica (INS) dependiente de la glucosa desde las células β pancreáticas y la inhibición del glucagón de las células α con la prolongación del vaciado gástrico, lo que mejora el metabolismo glucémico postprandial (GPP). A su vez conocemos como la estimulación de los GLP-1 R de las neuronas hipotalámicas induce la saciedad y la pérdida ponderal. Y que actúan en otros GLP-1 R del sistema CV, renal, pulmones, páncreas... no del todo conocidos.
El hecho que los GLP-1 tengan una vida media de pocos minutos al ser inhibido por los dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) hizo que se sintetizaran dos tipos de familias de fármacos, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) que inhiben los DPP-4, prolongando un 80% la vida media de los GLP-1 como la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, que reducen la HbA1c entre un 0,5 a un 0,8% que demostraron efectos antiaterotrombóticos preclínicos CV pero no en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad CV en humanos; y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) inicialmente con el exenatide (exendin-4) un péptido mimético al GLP-1 de la saliva de un reptil conocido como el monstruo de Gila, un 53% semejante al humano, pero que no puede ser inhibido por los DPP-4 y agonista completo del GLP1-R. A partir de aquí se sintetizaron otros aGLP-1en base al GLP-1 humano el liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide.
Son fármacos ADNI con una potencia en la reducción de la HbA1c entre 0,8 al 1,5%, con acciones sobre la glucosa basal (GB) y la GPP y con una diversa acción en la pérdida ponderal. Hasta el momento han sido de administración inyectable, diaria (2) o semanal (5 de ellos), aunque recientemente contamos con una presentación oral (semaglutida 14 mg). A la que se ha añadido en EEUU (mayo 2022, US Food and Drug Administration -FDA) una nueva familia “dual”que al GLP-1 se le ha añadido el receptor del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), la tirzepatida, que con las nombradas liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide, que han demostrado su acción preventiva CV (8 ECA de no inferioridad CV los avalan), los primeros datos (Del Prato S et al 2021) no defraudarían. En este sentido se encuentra desarrollándose el estudio SURPASS-CVOT (Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes), ECA en fase 3 con objetivos CV de no inferioridad entre el tirzepatida frente al dulaglutida (1,5 mg semanal) que nos dará información interesante de ambas moléculas.
El estudio SOUL trial (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) está pendiente de proporcionarnos resultados sobre el semeglutide oral frente a placebo en pacientes con DM2 y alto RCV, habida cuenta que el PIONEER-6 (Investigating the Cardiovascular Safety of Oral
Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) con la misma molécula falló en su pretensión de redución de los MACE frente a placebo hazard ratio (HR) 0,79 (IC 95% 0,57–1,11; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
En cuanto a la HIC el efecto de los aGLP-1 es más bien neutro, aunque el metaanálisis de Sattar N et al sobre ocho ECA y 60.080 pacientes mostró un reducción de la HIC de un 10%, dentro los ECA el que más el HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con el albiglutide y el AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) con efpeglenatide, el primero retirado de comercialización en segundo no disponible ni en EEUU ni en Europa.
Ni el estudio LIVE (Effect of liraglutide on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes) con liraglutide en 241 pacientes con IC con FE (fracción de eyección) reducida (ICFER ) con o sin DM durante 24 semanas o el FIGHT (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con semaglutide y 300 pacientes con ICFER y reciente HIC tras 180 días mejoraron los objetivos planteados.
En cuanto a los objetivos renales los aGLP1 reducen la progresión de la microalbuminuria entre un 21-22%, así como parámetros secundarios como empeoramiento de la función renal,...( Sattar N et al). En este sentido solo el dulaglutide en un contexto de ERC (estadios 3 o 4) en pacientes con DM2 ha demostrado reducir la progresión del filtrado glomerular estimado (FGe) frente a la INS glargina. Un análisis global del SUSTAIN 6 (Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) y del LEADER trial (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) sugiere que el semaglultide/liraglutide proveen efectos renoprotectores, aunque mayores en aquellos con ERC previa. En este sentido nos encontramos a la espera de los resultados del estudio FLOW (Effect of semaglutide versus placebo on the progression of renal impairment in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease)con semaglutide subcutáneo semanal frente a placebo en ERC.
En fin una monografía muy completa y actualizada. Recomendable.
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