Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K
Volvemos a las sulfonilureas (SU), un tema que parecía cerrado, pero a pesar de los nuevos antidiabéticos siguen siendo los fármacos más prescritos tras la metformina (MET) en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en ciertos países como EEUU, pues son baratos, efectivos y se tienen con ellos una gran experiencia.
La glimepirida en EEUU supone no más de 20 $ cada 6 meses para un ciudadano medio americano que significa menos del 1% del coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), los inhibidores de los trasportadores sodio-glucosa2 (iSGLT2) o análogos de glucagon-like peptide-1 (GLP-1), lo que ayuda al tratamiento de esta enfermedad para los pacientes con menos ingresos.
Sabemos que los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y que 1/3 de todas las defunciones en pacientes con DM se debieron a estas causas entre el 2010 y el 2015 en EEUU, de ahí que desde hace algún tiempo se busquen terapias antidiabéticas que minimicen en lo posible estos riesgos.
A las SU se les ha relacionado con las hipoglucemias y a partir de ahí con la diferencia de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros ADNI, sin embargo, como hemos visto en post anteriores hay algo más y de esto va este comentario. Se ha postulado, además, que el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) de ciertas SU podría estar detrás de estas diferencias de MACE y de la mortalidad.
Y es que a la MCV se la relaciona con el el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y a éste con la enfermedad coronaria; siendo esta la causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponderían a pacientes con diabetes (DM). Una causa de muerte que se postula podría deberse a una inestabilidad eléctrica del miocardio sustrato de arritmias ventriculares (VA) fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular). Este hecho llevó a autores (como vimos en blogs anteriores) a diferenciar entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio.
Así tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquearian los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada. Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado, sin embargo, más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG).
Como vimos el tema es complicado pues si bien la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y ésta es causa de una prolongación del espacio QT, la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumentaría el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquearían las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).
El preacondicionamiento isquémico sería por tanto un mecanismo de protección del miocardio al abrir los canales ATP K que pueden bloquear ciertas SU como el gliburide (glibenclamida) y la glipizida. Algo demostrado in vitro e in vivo con diferentes SU pero no, o no con la suficiente rotundidad en su repercusión a nivel de los MACE (salvo un estudio de Wang MT y solo en monoterapia).
En este caso, el comentario de este estudio se plantea en asociación con la MET aquellas SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) y su asociación con el riesgo de MACE en población con DM2.
Se hizo un estudio apareado según procedimiento de “propensity score (PS)” utilizando a 670.000 individuos con DM2 de la base de datos del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database (DMHD) entre enero del 2006 a diciembre del 2017.
El DMHD incluye los datos de los individuos con esta enfermedad metabólica del programa de “Taiwanese universal national health insurance (TNHI) que cubre al 99% de los pacientes de Taiwan. Este se relacionó con los datos del Tri-Service General Hospital (TSGH) con el que asociar las causas de defunción y los niveles de HbA1c. A su vez todo este estudio siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).
Así el objetivo del mismo fue evaluar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebro váscular (AVC) isquémico, o MCV en pacientes con DM2 en tratamiento con SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) pero en este caso en su asociación con la MET. Como objetivos secundarios se determinaron los diversos componentes de los MACE como insuficiencia cardíaca (IC), arritmias, MCC e hipoglucemia grave.
Así cada grupo de SU incluyó a 53 714 pacientes con edad media de 54,7 (±12,1) años de los cuales 31 962 eran varones (59,5%).
Las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) en combinación con la MET se asociaron con un mayor riesgo de MACE hazard ratio (HR) de 1,18 (IC 95% 1,03-1,34), IAM HR de 1,34 (IC 95% 1,04-1,73), MCC HR 1,27 (IC 95% 1,03-1,57), e hipoglucemia grave HR 1,82 (IC 95% 1,58-2,10), aunque no incrementaron el riesgo de AVC isquémico, MCV, o IC.
Según la duración del análisis el mayor riesgo de MACE se dio durante los 90 días tras iniciar el tratamiento con las SU de más alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) HR 6,06 (IC 95% 4,86-7,55).
Concluyen que las SU de más alta afinidad por los canales ATP en comparación con aquellas de baja afinidad en asociación con la MET incrementarían en un 18% el riesgo de MACE, un 27% mayor MCC y un 34% mayor riesgo relativo de IAM (dentro de los primeros 90 días) en pacientes con DM2 lo que ayudaría a explicar el mayor riesgo de MACE asociado a esta familia de antidiabéticos y a diferenciar de este riesgo unas SU de otras.
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