Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El fenotipo de un individuo depende de la expresión del genotipo y la interacción del medio ambiente. Los fenotipos son dinámicos y pueden variar continuamente durante la vida a medida que envejece. Mucho se ha descrito y sin que sirva de precedente, analizaremos tres artículos que coinciden en el misma temática desde la perspectiva de la fisiopatología.

La complejidad y heterogeneidad de la Diabetes (DM), impide un preciso diagnóstico y tratamiento. La DM se clasifica en dos formas principales como la Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), esta última sin embargo, incluye situaciones muy distintas, con pacientes que varían enormemente en su presentación, riesgo en las complicaciones y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar el manejo clínicoy ayudar a orientar el tratamiento temprano para pacientes que se beneficiarán más, lo que representa un primer paso hacia la medicina de precisión en DM.

1. El estudio de Ahlqvist et al se basa en un análisis de 8.980 pacientes con diagnóstico reciente de DM2 con una replicación en 3 cohortes independientes de escandinavos. Los “clusters” se basaron en seis variables [anticuerpo glutamato descarboxilasa (anti GAD), edad en el momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c ) y la evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B) y la insulinorresistencia (IR) (HOMA2-IR)]. Se identificó cinco grupos de pacientes con características significativamente diferentes con distinta progresión de la enfermedad y riesgo de las complicaciones de la DM.

• Subtipo 1 DM: Diabetes con autoinmunidad severa (SAID): joven, con cetoacidosis frecuente al diagnóstico, presencia anti GAD y deficiencia de insulina. IMC relativamente bajo y control metabólico deficiente (HbA1c elevada). 

• Subtipo 2 DM : Diabetes con deficiencia severa de insulina (SIDD):joven, con cetoacidosis, anti GAD negativo,HOMA2-B bajo, IMC relativamente bajo, control metabólico deficiente. Signos tempranos de retinopatía.

• Subtipo 3 DM:  Diabetes con resistencia grave a la Insulina (SIRD): HOMA2-IR elevado y IMC elevado. Alta prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica. Mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC).

• Subtipo 4 DM: Diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): obesidad sin RI.

• Subtipo 5 DM: Diabetes leve relacionada con la edad (MARD): mayor edad en el diagnóstico con control metabólico modesto. 

A pesar del entusiasmo inicial no podemos afirmar que los nuevos clusters representan diferentes etiologías en DM, ni es óptima en la clasificación por subtipos. Al tratarse de pacientes escandinavos, la representación y la aplicabilidad con otras etnias deben ser evaluados. Solo se analizaron dos anticuerpos y no se consideraron los factores de riesgo clásicos como la presión arterial y los lípidos. 

2. Biológicamente, existen pruebas que demuestran  que  los  asiáticos  tienen  más  probabilidad de desarrollar DM con el mismo IMC  o perímetro  de  cintura  que  sus  semejantes  caucásicos. De aquí surge el concepto de Fenotipos asiáticos de la DM. 

El estudio de Xiong et al. quiere determinar si los subtipos de pacientes en la población europea se corresponden en la población china. Analizan 5.414 pacientes de China con un análisis de grupos en dos pasos. 

Primero, confirmar la clasificación europea en población china mediante los seis parámetros. Además, se agregaron los triglicéridos y el ácido úrico para refinar el análisis de clusters. Sólo tres tipos se replicaron en la cohorte de acuerdo con la clasificación de Emma Ahlqvist. Cuando se agregaron otras variables al análisis, se identificaron siete subtipos, incluidos cinco clusters de la clasificación europea  y dos nuevos subtipos. 

• Subtipo 1: SIRD: mal control metabólico con triglicéridos (TG) elevados (alteración lipídica: colesterol total  elevado y la lipoproteína de alta densidad -HDL- reducida) y el ácido úrico bajo. Mayor riesgo de neuropatía periférica diabética, hipertensión y enfermedad renal crónica (ERC).

• Subtipo 2: SIDD: mal control metabólico, pero perfil lipídico y ácido úrico normal. 

• Subtipo 3: MOD: obesidad, diagnóstico reciente, con relativo mal control metabólico, TG y uratos. Sin IR. 

• Subtipo 4: SAID: antiGAD, IMC bajo.

• Subtipo 5: UARD: DM con niveles elevados ácido úrico, leve IR, buen control metabólico. Alto riesgo de enfermedad coronaria, cardiovascular y ERC.

• Subtipo 6: MARD: mayores, moderada alteración TG. Baja proporción de historia familiar. 

• Subtipo 7: IRD: DM con alto porcentaje de historia familiar de DM, niveles moderados de TG, ácido úrico y RI .

Los resultados sugieren que la clasificación europea es relativamente heterogénea entre diversas etnias, regiones, antecedentes genéticos, estilos de vida y entornos naturales. 

3 . La definición actual de la prediabetes (PRED) no refleja subtiposcon distinta fisiopatología ni es predictiva de trayectorias metabólicas futuras. El estudio de Wagner et al. con un rastreo de casi 900 personas tras 25 años intenta extrapolar subtipos en pacientes en alto riesgo de padecer DM. 

Se analizaron parámetros metabólicos clave, como los niveles de glucosa basada en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), grasa hepática medido con espectroscopia, niveles de lípidos en sangre (HDL-c), riesgo genético y sesiones de resonancia magnética.  Se identificaron seis subtipos de PRED.

• Subtipo 1: Bajo riesgo de DM2 y mortalidad.

• Subtipo 2: Muy bajo riesgo de DM2 y mortalidad. Delgados con un bajo riesgo de desarrollar complicaciones.

• Subtipo 3: Fallo de la célula beta. Mayor riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía). Riesgo de mortalidad bajo. 

• Subtipo 4: Bajo riesgo de DM2 y de mortalidad. Obesidad, pero con un metabolismo aún relativamente sano.

• Subtipo 5: Alto riesgo de DM2 y/o un elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares  -CV- y un mayor riesgo de presentar nefropatía que el grupo 3. Obesidad. Hígado graso. Mayor mortalidad. 

• Subtipo 6: Alto riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía incluso previa a la DM2). Elevada grasa visceral. Elevada mortalidad.

El autor destaca el hígado graso como factor patogénico importante, y su abordaje fácil por ecografía. El siguiente paso de los investigadores es observar, en estudios prospectivos, hasta qué punto los nuevos hallazgos son aplicables para la clasificación de personas individuales en grupos de riesgo.

El futuro nos depara la elección del tratamiento de la DM basado en el conocimiento fisiopatológico e identificar en el momento del diagnóstico a los que tienen mayor riesgo de complicaciones y permitir regímenes de tratamiento individualizados. Tenemos un largo camino por delante. 

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.