El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la edad y el riesgo cardiovascular
El tema de las amputaciones como efecto adverso de la utilización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) de la canaglifozina sigue dando que hablar.
Este efecto surgió a raíz del estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ), un ensayo clínico (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) que mostró que canaglifozina generaban efectos beneficiosos a nivel CV y renal en personas con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV). En este estudio se mostró un aumento del riesgo de amputaciones extremidades inferiores (AEI), siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75). Es decir que la canagliflozina casi duplicó el riesgo de AEI frente a placebo (6,3 frente a 3,4 por mil persona años).
Estudios en la práctica real, sin embargo, muestran resultados dispares, así el OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) no demostró un incremento en la incidencia de AEI en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) siendo el de HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Otros, sin embargo, como el EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) si que avalaron los resultados del CANVAS, con un HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51) en el riesgo de AEI.
Si bien es cierto se ha postulado que si bien este efecto sería consustancial a la clase de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) solo la canagliflozina y la ertugliflozina tienen advertencias en la ficha técnica de los fármacos(*).
Sobre la explicación de este efecto se ha especulado sobre la isquemia de la enfermedad arterial periférica (EAP) como factor subyacente en muchas úlceras diabéticas, de tal modo que la hipovolemia sería causa de una reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y con ello aumentar el riesgo de AEI. Este hecho, como comentamos, dio pie a que si la acción diurética de los iSGLT2, estaba detrás de las AEI, del mismo modo la utilización de diuréticos en estos enfermos tendría un efecto parecido. El SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) en un seguimiento medio de 7,1 años mostró un aumento de la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no (p inferior a 0,001). O un HR 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a 0,001.
Se ha postulado que dado que la edad media de los pacientes incluídos en el CANVAS era superior al de otros estudios pudiera explicar la diferencia entre las moléculas de los iSGLT2, habida cuenta el principal factor predisponente de la AEI es la edad.
Las bases de datos utilizadas con la Optum Clinformatics Data Mart Database, IBM MarketScan, y el servicio de Medicare pago por servicio ( “fee-for-service -partsA/B/D).
Se compararon individuos con DM2 que se les había prescrito nuevamente o canagliflozina o un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) entre el 2013 (fecha que se aprobó la canagliflozina) y la última fecha disponible (aproximadamente 2017) apareados 1/1.
Se calcularon los HR y las diferencias de tasas por 1000 años persona por AEI siguiendo cuatro grupos. Grupo 1 pacientes con menos de 65 años sin ECV al inicio. Grupo 2 pacientes de menos de 65 años con ECV al inicio. Grupo 3 pacientes de 65 o más años sin ECV al inicio y Grupo 4 pacientes de 65 años o más con ECV al inicio.
Dentro de cada grupo se calculó el HR global y las diferencias de tasas por 1000 años persona mediante metaanálisis.
Según los datos proporcionados por las tres bases de datos, el análisis de las 310 840 parejas formadas siguiendo el sistema de puntaje de propensión (“propensity score matched”) entre aquellos que empezaron con canagliflozina o un aGLP-1, mostró un HR y una diferencia de tasas por 1000 años persona de AEI según los grupos de:
Grupo 1.- HR de 1,09 (IC 95% 0,83 a 1,43), diferencia de tasas de 0,12 (−0,31 a 0,55)
Grupo 2.- HR de 1,18 (IC 95% 0,86 a 1,62), diferencia de tasas de 1,06 (−1,77 a 3.89)
Grupo 3.- HR de 1,30 (IC 95% 0,52 a 3,26), diferencia de tasas de 0,47 (−0,73 a 1,67);
Grupo 4.- HR de 1,73 (IC 95% 1,30 a 2,29), diferencia de tasas de 3,66 (1,74 a 5,59).
Concluyen que el incremento de las tasas de AEI fue pequeño pero más aparente en adultos mayores de 65 años con ECV, lo que supone un número necesario tratar (NNT) para producir una AEI de 556 pacientes en 6 meses, o 18 AEI suplementarias por 10.000 personas que recibieron el tratamiento con canagliflozina. Estos resultados abonan la idea que el principal factor sería la edad y la ECV previa lo que con probabilidad influyó en los resultados del CANVAS.
(*) Según el Consenso del AHA (ver post posterior) la canagliflozina ya no tendría warning de amputaciones por la FDA
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