sábado, 29 de febrero de 2020

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2, mucho camino por recorrer

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2, mucho camino por recorrer

La familia de los  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) se han puesto de moda y al margen de sus posibles efectos secundarios, el balance riesgo/beneficio se ha mostrado positivo en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) e incluso en aquellos sin esta enfermedad pero con otras patologías, sean cardíacas o renales.  De ello hemos hablado en infinidad de post anteriores.
Hoy traemos uno más que resume la evidencia hasta el momento y lo que nos depararan estos en el futuro.
En análisis anteriores hemos mostrado como a raíz de la publicación del el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) se han convertido en fármacos prescritos en todos los niveles asistenciales, incluso más en Atención Primaria (AP) con un 32%, frente al 24% de los internistas o el 23,4% de los endocrinólogos, como mostró McCoy RG et al en EEUU.
Sí que es cierto que son fármacos de segunda intención asociados a la metformina (MET), pues en el mismo análisis solo el 3,9% de los casos estaban prescritos en monoterapia y el 86,1% fueron añadidos a otros fármacos.  Y es que la publicación de los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) de los tres hasta el momento comercializados en nuestro país, han mostrado sus bondades en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV, los llamados “MACE”- Major Adverse Cardiovascular Events), de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y de la progresión de la enfermedad renal.
Sin embargo, son fármacos moderados en su eficacia hipoglucémica en forma de reducción de la HbA1c (0,5-1%), en la reducción del peso (2-3 kg, semejante a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón  (aGLP-1) y en la presión arterial (PA) (3-5 mm Hg).
El  EMPA-REG OUTCOME estudió a 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) demostrando una reducción de un 14% del hazard ratio (HR) en un objetivo compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), y muerte CV (MCV). Lo más importante es que redujo en un 38% la MCV, un 32% la muerte por cualquier causa (MCC) y un 32% la  hospitalización por IC, El  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), por su parte, mostró una reducción significativa de un  14% en los EvCV frente a placebo y una reducción semejante al  EMPA-REG OUTCOME, del 33%, en la reducción de la hospitalización por IC.
De los tres ECA, el mayor en número de pacientes y en el tiempo de estudio fue el DECLARE-TIMI
58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events—Thrombolysis In Myocardial Infarction 58), pues incluyó a  17.160 pacientes y durante más de 5 años redujo el riesgo de un objetivo compuesto CV de muerte y hospitalización por ICC un 17%, pero no fue inferior en el objetivo compuesto por IAM, AVC y MCV, una reducción del 7% (HR 0,93, p inferior 0,17). En este el subgrupo con IAM previo produjo una reducción de  un 16% en el riesgo relativo (RR) de EvCv, y un 22% en el IAM.
La diferencia de resultados entre ellos son achacables a su poblaciones, unas con ECV establecida como el  EMPA-REG OUTCOME  y otros  con porcentajes de pacientes sin ECV previa, un 34% en el CANVAS  y un 59% en el  DECLARE TIMI 58.
En cuanto al filtrado glomerular estimado (FGe), la proporción de pacientes con FGe inferior a 60 ml/min/1.73 m2   fue distinto según todos ellos yendo del 7,4% del DECLARE-TIMI 58  al 25,9% EMPA-REG OUTCOME. 
Sin embargo, el único estudio hasta el momento con pacientes y FGe entre 30 y 90 ml/min/1.73 m2 (FGe medio de 56 ml/min/1.73 m²) fue el  CREDENCE (Canagliflozin and Renal
Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy) que con 4.404 pacientes finalizó precozmente al alcanzar el objetivo compuesto de prevención de enfermedad renal terminal, doblar la creatinina sérica o MCV o renal del 30%. Este a su vez redujo en un 20% los EvCV, incluyendo una reducción del 22% de la MCV, y un 31% un objetivo compuesto con MCV y hospitalización por IC.
En cuanto a la IC, los metaanálisis han mostrado que los iSGLT2 reducen la hospitalización por IC hasta en un 32%, la MCV en un 17% y MCC en un 15%. Unos resultados alcanzados independientemente de si se padecía o no IC. Si bien es cierto que en pacientes con peor función renal tuvieron tendencia a mejorar su IC.
Análisis secundarios del CANVAS han mostrado reducciones de un 31% en IC con fracción de eyección reducida (ICFER) y algo menos (17%) con IC con fracción de eyección conservada (ICFEC). En el DECLARE-TIMI 58 en la ICFER  se llegó a un 46% y en la ICFEC un 24%. Sin embargo, la reducción de la MCV solo se manifestó en aquellos pacientes con ICFER (45%).
Como hemos visto en post anteriores al margen de su acción sobre la arteriosclerosis la empagliflozina frente a placebo tuvo una acción directa en la reducción de la masa del ventrículo izquierdo, medido por resonancia magnética nuclear (RMN). Del mismo modo la canagliflocina ha mostrado retardar la elevación del pro-péptido natriurético cerebral  (proBNP) y de la troponina de alta sensibilidad a los dos años.
A partir de aquí se han puesto en marcha ECA específicos como DEFINE-HF (Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction Trial) con 263 pacientes con ICFER aleatorizados a dapagliflozina o placebo, mejorando los primeros a las 12 semanas. O el DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure) en 4.744 pacientes con ICFER pero sin DM2, mostrando reducciones de hasta un 26% en un objetivo compuesto de MCV e IC.
Con esto empieza una nueva era de los iSGLT2 al margen de la DM en pacientes con IC. 
A su vez el otro gran grupo son los pacientes con ERC, y si bien es cierto que este grupo están aprobados en FGe superior a 45 ml/min/1,73 m2, se ha demostrado con los estudios que hemos nombrado, como su acción beneficiosa CV es independiente de su acción hipoglucemiante, de modo que este umbral del 45 ml puede que se reconsidere en aras de otros beneficios CV al margen del control de la DM2.
Por otro lado los ECA señalan como los iSGLT2 producirían reducciones entre un 30-47% en objetivos renales compuestos por empeoramiento del FGe, ERC terminal, y mortalidad de causa renal. Estos efectos directos sobre la hemodinamia del riñón pudieran tener un efecto sobre la hiperfiltración  en estadios tempranos de la DM2 y condicionar beneficios a más largo plazo.
Para terminar este pequeño resumen comentar que existe estudios en marcha con los que demostrar la no inferioridad CV de la ertugliflozina y la sotagliflozina en pacientes con DM2. En la primera molécula con el VERTIS-CV (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Vascular Disease) sobre 8246 pacientes y la segunda con el SCORED (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk) sobre 10.500 pacientes sin ECV establecida con la segunda.
El DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) sobre el efecto de la dapagliflozina  en pacientes con ICFEC.
El EMPEROR Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) y el EMPERORPreserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) en paciente con IC en un caso reducida y el otro perservada.
En el mismo sentido el  SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure)  en IC con descompensación aguda.
El PREHYPED (Double Blind Placebo Study of Jardiance [Empagliflozin] in Prehypertensives Type II Diabetics) con la empagliflozina en pacientes con HTA y DM2.
Y por último el estudio SMARTEST (SGLT2 Inhibitor or Metformin as Standard Treatment of Early Stage Type 2 Diabetes),  comparando la MET frente a la dapagliflozina a nivel CV, nefropatía, pie diabético, y retinopatía.
Otras líneas de investigación se dirigen hace la eficacia y tolerabilidad de la combinación de los iSGLT2  y los aGLP1
En fin, un documento muy interesante.

Zelniker TA, Braunwald E. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 4;75(4):435-447. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.036.

McCoy RG, Dykhoff HJ, Sangaralingham L, Ross JS, Karaca-Mandic , et al. Adoption of New Glucose-Lowering Medications in the U.S.-The Case of SGLT2 Inhibitors: Nationwide Cohort Study. Diabetes Technol Ther. 2019 Dec;21(12):702-712. doi: 10.1089/dia.2019.0213. Epub 2019 Oct 9.

Dennis JM, Henley WE, McGovern AP, Farmer AJ, Sattar N, Holman RR, Pearson ER, Hattersley AT, Shields BM, Jones AG. Time trends in prescribing of type 2 diabetes drugs, glycaemic response and riskfactors: A retrospectiveanalysis of primarycare data, 2010-2017. Diabetes ObesMetab. 2019 Jul;21(7):1576-1584. DOI: 10.1111/dom.13687


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