domingo, 6 de octubre de 2019

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

Las amputaciones de extremidades inferiores (AEI) son una complicación final de la diabetes (DM) que últimamente se ha vuelto a poner sobre el tapete a raíz de los efectos secundarios de la canagliflocina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y recogidos en el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en el que esta sustancia doblaba el riesgo de AEI en comparación con el placebo.
La AEI es una consecuencia del pie diabético en el que intervienen alteraciones de la sensibilidad protectora, la arteriopatía periférica (EAP) y ciertas alteraciones musculoesqueléticas que son la base de la úlcera diabética (UD). La isquemia debida a la EAP está asociada íntimamente con la AEI en los pacientes con pie diabético, y se postula que la hipovolemia pudiera ser la causa de una reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y precipitar o ser causa de AEI. En el caso de los iSGLT2 su acción diurética osmótica (glucosuria) podría ser el mecanismo potencial que explicara el aumento de las AEI.
Por ello, este estudio se planteó analizar la asociación entre la diuresis y la incidencia de eventos en extremidades inferiores (EEII) fueran AEI o revascularizaciones de dichas extremidades a partir de un estudio observacional en base una cohorte prospectivo de personas con DM2.
El estudio  SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) es un estudio francés realizado sobre personas con DM2 visitadas en el Diabetes Department at Poitiers University Hospital de Poitiers, con una edad superior a 18 años y con una DM2 superior a 2 años de evolución y captados entre los años 2002-12. Los resultados fueron recabados cada dos años de manera prospectiva desde el 2007 al 2015.
El objetivo fue analizar la asociación entre la utilización de diuréticos y el riesgo de eventos isquémicos agudos en EEII en personas con DM2. El objetivo primario fue determinar el primer evento isquémico en EEII (incluido la AEI y la revascularización) en diversas poblaciones que tomaban o no diuréticos al inicio del estudio utilizando un modelo estadístico tipo Cox ajustado.
De los 1.459 individuos al inicio del seguimiento 670 tomaban diuréticos y tenían una edad media de 67,1 (55,8% varones).  Aquellos participantes sin diuréticos al edad media fue de  62,9 años (59,8%  varones).
Durante un seguimiento medio de 7,1 años la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001).
La tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de los que utilizaban diuréticos frente a los que no fue de 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001. Una asociación que permaneció significativa según un modelo ajustado multivariable HR 1,49 (IC 95% 1,01 a 2,19; p = 0,04)  y semejante tras considerar las defunciones como un riesgo competitivo subHR  1,89 (IC 95% 1,35 -2,64 p inferior a 0,001). 
Cuando se separaba las AEI  de las revascularizaciones, el HR de utilización de diuréticos fue de 2,01 (IC 95% 1,14 a 3,54, p = 0,02) en las primeras  y de 1,05 (IC 95% 0,67 a 1,64, p = 0,84) en las segundas, según un modelo multivariable ajustado.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con diuréticos hubo un incremento significativo de eventos isquémicos en EEII básicament de AEI. Se mostró una fuerte asociación entre la utilización de diuréticos y el incremento de AEI, siendo este el primer estudio que demuestra dicha asociación en pacientes con DM2.
Existían hasta el momento datos aportados por el clásico estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) que indicaban que ocurrían menos eventos debidos EAP con el amlodipino que con la clortalidona (HR 0,87, si significación), o en el  estudio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) mayor con el diurético frente al nifedipino, destacando con ello el papel protector de los calcioantagonistas frente a los diuréticos.
Este efecto podría ser el responsable de los resultados en AEI por debajo del tobillo del CANVAS, si bien es cierto que se discute si es un efecto de clase o solo de la canagliflozina, al no observarse inicialmente en el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflozina. Con todo, este comportamiento de los diuréticos  podría explicar en parte el mayor riesgo de AEI observado con la canagliflozina.
La principal limitación de este estudio es que no se conoce la fecha de inicio de los fármacos (diuréticos en este caso) con lo que no se puede evaluar las variaciones en el tiempo del riesgo de  los fármacos con la duración del tratamiento, generando sesgos  de selección y de tiempo inmortal.


Potier L, Roussel R, Velho G, Saulnier PJ, Bumbu A, Matar O, Schneider F7, Ragot S, Marre M, Mohammedi K, Hadjadj S.  Lower limb events in individuals with type 2 diabetes: evidence for an increased risk associated with diuretic use. Diabetologia. 2019 Jun;62(6):939-947. doi: 10.1007/s00125-019-4835-z. Epub 2019 Feb 26.

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