sábado, 15 de junio de 2019

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica que conduce a la destrucción de las células beta productoras de insulina y a la dependencia de la insulina exógena. Determinadas pruebas inmunológicas y metabólicas pueden identificar a las personas con alto riesgo de padecer DM1.
En personas genéticamente susceptibles, la DM1 progresa a través de etapas asintomáticas antes del desarrollo de la hiperglucemia. Estas etapas se caracterizan por la aparición de autoanticuerpos (estadio 1), luego disglicemia (etapa 2) y finalmente cuando se manifiesta el déficit de insulina y la hiperglucemia (estadio 3).
En pacientes con DM1 de reciente comienzo intervenciones inmunológicas con anticuerpos monoclonales CD3, como teplizumab, han demostrado retrasar la disminución de las células beta y en consecuencia la pérdida de producción de insulina a través de la modificación de la respuesta de los linfocitos T CD8+.
Se realizó un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2 para evaluar si el tratamiento con teplizumab prevendría o retrasaría la aparición de DM1 en personas de alto riesgo que incluía a familiares de pacientes con DM1 que no tenían diabetes, mayores de 8 años y con al menos 2 autoanticuerpos relacionados con la diabetes positivos y alguna forma de alteración del metabolismo glucémico en el rango de prediabetes.
Los participantes fueron identificados a través de TrialNet Natural History Study. El ensayo se llevó a cabo de julio de 2011 a noviembre de 2018 en Estados Unidos, Canadá, Australia y Alemania.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1, recibieron tratamiento endovenoso diario durante 14 días: suero salino en el grupo placebo o una dosis de teplizumab. El seguimiento de la progresión a la DM1 se realizó con el resultado del test de tolerancia a la glucosa cada 6 meses durante al menos 3 años. Un total de 76 participantes se sometieron a la asignación al azar: 44 al grupo de teplizumab y 32 al grupo de placebo. Completaron el tratamiento el 93% del grupo teplizumab y 88% del grupo placebo.
La variable principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el diagnóstico de DM,
el tiempo medio hasta el diagnóstico de DM1 fue de 48,4 meses en el grupo teplizumab y 24,4 meses en el grupo placebo (HR: 0,41; IC del 95%: 0,22-0,78; p = 0,006). El tratamiento con una sola dosis ralentiza el diagnostico de DM1 19 (43%) de los 44 participantes que recibieron teplizumab y 23 (72%) de los 32 participantes que recibieron placebo tenían DM1.
Hubo un claro descenso de la incidencia de DM del 72 al 43% lo que supone una reducción del riesgo relativo del 41% y del absoluto del 29%. La media del retraso en el diagnóstico de DM fue de 2 años, el porcentaje de personas sin DM en el grupo de teplizumab (57%) fue el doble que en el grupo del placebo (28%). 
El mayor efecto protector del tratamiento con teplizumab se detectó en el primer año: se diagnosticó DM en sólo 3 de 44 participantes (7%) en el teplizumab grupo, en contraste con 14 de 32 participantes (44%) en el grupo de placebo (HR: 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,34).
En este ensayo de fase 2, un solo ciclo de teplizumab retrasó el diagnóstico de DM1 en pacientes de alto riesgo con familiares DM1, al menos dos autoanticuerpos y metabolismo glucémico alterado. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM1 es una enfermedad crónica mediada por células T y sugieren que la  inmunomodulación puede ser útil antes de la aparición clínica de la enfermedad.
A pesar de las limitaciones del estudio: muestra muy pequeña y como todos los participantes  presentan antecedentes familiares no sabemos si estas conclusiones son extrapolables a la población  general. Quizás estemos iniciando el camino correcto: identificar a las personas con alto riesgo de progresión a DM1 que en un futuro se beneficien  de terapias  inmunomoduladoras que puedan retardar la aparición de la enfermedad y la exposición a las complicaciones diabéticas.


Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 9. doi: 10.1056/NEJMoa1902226.

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