jueves, 30 de mayo de 2019

Abundando en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2)

Abundando en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2)

Los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2), como cualquier familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), tienen sus luces y sombras. Hoy traemos aquí una monografía de esta familia, de su descubrimiento, síntesis, clases de fármacos y sus  efectos beneficiosos y adversos.
Existen diversos cotransportadores de la bomba de sodio/glucosa (SGLT) que actuan en diversas membranas celulares de diversos lugares de nuestro cuerpo mediando en cotransporte de la glucosa y del sodio (Na+) en la NA/K-ATPasa, habida cuenta que el Na+ se encuentra en concentración superior a nivel extracelular que intracelular.  Algo que es especialmente singular en los riñones, habida cuenta que este mecanismo permite la reabsorción de glucosa.
Los SGLT2 se encuentran en el segmento S1 del túbulo proximal en donde median en la reabsorción de 90% de la glucosa filtrada por los glomérulos. En cambio los SGLT1 se sitúan en el segmento S3 y recaptan la glucosa que se escapa del control del SGLT2. Estos a su vez también se encuentran en otras membranas del intestino delgado, conductos biliares, pancreáticos y salivares.
Como antecedentes de esta familia farmacológica tenemos a la floricina, un producto natural derivado de la corteza de la raíz del manzano que  inhibe diversas clases de SGLT  que es conocido desde el 1835.  La floricina induce la glucosuria al inhibir la reabsorción tubular de glucosa; sin embargo al degradarse por hidrolasas intestinales precia múltiples dosis para mantener su efecto, de ahí que no sea útil como medicamento. Y a algunas alteraciones genéticas con pérdida de función del gen SGLT2 de ciertas familias que son capaces de excretar entre 30-120 gr/1,73 m² al día de glucosa en la orina, manteniendo la normoglucemia, y estando estos individuos aparentemente sanos.
A partir de la floricina se sintetizaron fármacos selectivo del SGLT2 con biodisponibilidad y eficacia suficiente para ser útiles en la clínica. Unos fármacos con un efecto directo sobre la glucosuria y la  natriuresis. En el caso de la canagliflocina (300 mg) en un individuo de 70 kg es capaz de generar una excreción de 50 gr de glucosa diario, con una gran variabilidad individual (entre 30-90 gr/día). Mayor cuanta más glucemia y menos cuanto peor sea la función renal. Existiendo un mecanismo compensatorio que incrementa la reabsorción de Na+, entre el que se encuentra el sistema renina-angiotensina aldosterona. Y unos efectos indirectos sobre la función tubular que tienden a incrementar el fósforo plasmático (algo conocido desde el 1944) y a reducir el ácido úrico. También se afecta el magnesio, el potasio (que puede incrementarse en la enfermedad renal crónica –ERC-, el uso de diuréticos, o inhibidores del sistema reninaangiotensina aldosterona). Los cambios electrolíticos aún hoy no están del todo dilucidados, pues existen efectos extrarrenales que pueden influir en las concentraciones de K, tal es el caso del incremento de glucagón y  la reducción de la insulina (INS).
Todos los iSGLT2 aprobados (4 en USA) comparten una misma estructura química y una farmacocinética parecida (máxima acción a la hora y una vida media entre 8-16 horas).
La reducción de la HbA1c se debe primariamente a la glucosuria. Su potencia en asociación a la metformina (MET) se encuentra entre 0,4-0,8% para una HbA1c de inicio entre 7,9-8,2%. Los otros mecanismos que influyen en la HbA1c se encuentran el aumento de la sensibilidad a la INS y aumento de la secreción de INS probablemente al reducir la glucotoxicidad y la pérdida de peso con lo que se mejora el estado metabólico.
La glucosuria permite la pérdida de calorías y una pérdida de entre un 2-3% de peso corporal a los 6 meses. Sin embargo si bien la pérdida calórica es de 206 kcal/día lo que significaría una pérdida de alrededor de 11 kg, la pérdida real se encuentra en alrededor de 3 kg debido a un mecanismo compensador que aumenta la ingesta de alimento.
De sus efectos beneficiosos a nivel cardiovascular (CV) hemos hablado en diversas ocasiones sin embargo, hacen notar que ninguna de estas moléculas tiene ningún beneficio en accidente vásculocerebral (AVC), con hazard ratios de 1,24 en el empagliflocina y de 0,9 en la canagliflocina. Y mientras la empagliflocina demostró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de muerte cardiovascular (MCV), HR 0,62, ni la canagliflocina ni la dapagliflocina lo demostraron.
Por último, solo destacar el riesgo más importante de este grupo de fármacos que es la cetoacidosis, según los datos de 4.076 pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) en tratamiento con INS y  con iSGLT2 de 8 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el 3,5% desarrollaron cetoacidosis, lo que supuso un incremento de 5,8% de riesgo relativo (RR) frente al 0,6% de riesgo entre los 2.362 individuos en tratamiento con placebo. Se estima que por cada 100.000 pacientes con DM1 que reciben iSGLT2 existirán  4000 casos adicionales de cetoacidosis, un cetoacidosis que en muchos casos será normoglucémica, lo que dificulta su diagnóstico. Un riesgo excesivo para modesta eficacia en la asociación con la INS, señalan.
Un documento distinto, con datos no del todo conocidos. Interesante.

Beitelshees AL, Leslie BR, Taylor SI. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: A Case Study in Translational Research. Diabetes. 2019 Jun;68(6):1109-1120. doi: 10.2337/dbi18-0006.


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