jueves, 25 de abril de 2019

Objetivos cardiovasculares tras el fracaso de la metformina. Comparación “head to head” en el segundo escalón terapéutico

Objetivos cardiovasculares tras el fracaso de la metformina. Comparación “head to head” en el segundo escalón terapéutico

Sobre los efectos secundarios en el segundo escalón cuando los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se asocian a la metformina (MET) hemos hablado en diversas ocasiones. En un post anterior con el estudio de Powell WR et al vimos como la sustitución de MET por sulfonilureas  (SU) tras el fracaso de la MET incrementaba la mortalidad por cualquier causa (MCC) y y los eventos cardiovasculares (EvCV) cuando se comparaba a la asociación de ambos (SU+MET), por lo que la asociación era ventajosa, lo  que contradecía los datos mostrados por el UKPDS. Del mismo modo, apuntó que las glitazonas (pioglitazona) -GTZ- tendría un efecto más favorable a nivel cardiovascular (CV)  frente a SU en asociación con la MET. Y es que en general se considera a la MET con un buen comportamiento CV y por ello, y por su experiencia y coste, es considerado el primer fármaco a utilizar en el tratamiento del paciente con Diabetes tipo 2 (DM2). El comportamiento de éste en asociación en el segundo escalón dependiendo con el fármaco no insulínico utilizado (ADNI) no queda tan claro. De ahí que conocer los resultados a nivel CV en el segundo escalón según los fármacos utilizados es importante a la hora de elegir el mejor ADNI con el que asociarse. Sabemos que los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP4) en asociación con la MET no tienen efectos CV, sin efectos adversos ni beneficiosos. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) han mostrado efectos beneficiosos a nivel de objetivos compuestos CV y en ciertos EvCV. Sin embargo, éstos incluían a individuos con alto riesgo cardiovascular (RCV) o con antecedentes de EvCV previos. Su comportamiento en la vida real no es del todo conocido.
A los fármacos antidiabéticos más clásicos, sean las SU, las GTZ y las insulinas (INS) les han sido achacados diferentes consecuencias a nivel CV.
Un poco en este sentido, hoy traemos aquí un estudio comparativo retrospectivo entre abril del 2011 y septiembre del 2015 de los diferentes ADNI e INS en el segundo escalón  en asociación con MET sobre el riesgo de EvCV. 
Se estudió a 132.737 los pacientes desde la introducción del 2º fármaco. Se evaluó la efectividad CV tras la asociación de la MET con la familia de ADNI, fueran iDPP-4, aGLP-1, iSGLT2, GTZ, INS basal, Su y/o metiglinidas. Se determinó para ello como objetivo primario el intervalo de tiempo hasta el primer EvCV tras iniciar el tratamiento en el 2º nivel. El objetivo estuvo compuesto por la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC), accidente vásculocerebral (AVC), enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica.
En dicho intervalo temporal en los 132.737 pacientes (55% varones, 58% entre 45-64 años, 63% raza blanca) se produjeron 3480 EvCv (169.384 pacientes/año de seguimiento). Los pacientes fueron retirados tras el primer EvCv o a los 2 años de seguimiento.
Tras ajustar por las características del paciente el riesgo de EvCV con la prescripción de aGLP-1 fue algo menor que con los iDPP-4, hazard ratio (HR) 0,78 (IC 95% 0,63-0,96) aunque sin significación estadística. Por otro lado, las tasas de EvCV en el tratamiento de los  iSGLT-2 (HR 0,81;  IC 95% 0,57-1,53) y con las GTZ (HR 0,92;  IC 95% 0,76-1,11) no fue estadisticamente distinto de los iDPP-4.
Sin embargo, el riesgo comparativo de EvCV tras el tratamiento con SU (HR 1,36; IC 95% 1,23-1,49), o con INS (HR 2,03; IC 95% 1,81-2,27) fue estadísticamente mayor que los iDPP-4.
Concluyen que en pacientes con DM2 en la vida real que iniciaron un tratamiento en el 2 escalón con ADNI o INS el riesgo de  EvCV a corto plazo fue algo menor con los aGLP-1 (sin significación) , y similar entre los  iSGLT-2 o iDPP-4. Sí que es cierto que aumentó el RCV con la utilización de SU cuando se la comparaba con la nuevas familias de fármacos antidiabéticos. Sin embargo, con las GTZ no se encontraron asociaciones significativas a nivel CV.
Según esto, tras el fracaso de la MET sería más conveniente a efectos CV añadir iDPP-4, aGLP-1 o iSGLT2 que SU o INS.
Hay que comentar que los estudios en general, los ECA de no inferioridad CV se hacen comparando dichos fármacos con el placebo y no contra fármaco antidiabético, lo que es una ventaja y un inconveniente, y que podría haber sobrestimado los resultados en estos. Por otro lado, hay que tener en cuenta que esta muestra de la población americana ya presentaba un 18% de ECV previa.  Unos  porcentajes similares a otros retrospectivos de bases de datos del otro lado del atlántico como la  UK Prospective Diabetes Study. Como aspectos limitantes en las conclusiones se encontraría el tiempo desde el diagnóstico de la DM2, el tiempo de seguimiento medio (1,3 años) de los pacientes y que no pudo valorarse el peso corporal a la hora del análisis.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.

Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

Rohit Vashisht ;Kenneth Jung; Alejandro Schuler;Juan M. Banda; Rae Woong Park; et al. Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin.
JAMA Network Open.2018;1(4):e181755.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1755

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al.  Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.


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