miércoles, 10 de abril de 2019

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2: Programa CANVAS

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2:  Programa CANVAS

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El análisis primario del estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) mostró que canaglifozina presenta un efecto beneficioso en los eventos cardiovasculares (EvCV) y renales en personas con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV), pero  también reveló un inesperado aumento de riesgo de amputaciones atraumáticas mayores y menores en las extremidades inferiores con un hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75).
Desde entonces la sombra de las amputaciones ha sobrevolado a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), en especial a la canagliflozina.  Actualmente, son canagliflozina y ertugliflozina los fármacos que presentan un warning en ficha técnica sobre el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII); pero no se ha alcanzado una explicación sobre el mecanismo por el cual estos fármacos podrían contribuir al aumento de riesgo de amputación. El estudio que hoy comentamos, es un análisis post-hoc del Programa CANVAS para explorar los posibles factores que contribuyeron a este aumento del riesgo y explorar los riesgos y beneficios en los diferentes subgrupos.
De los 10.142 pacientes incluidos en el Programa CANVAS, 187 (140 en el grupo de canaglifozina y 47 en el grupo placebo) presentaron alguna amputación durante el seguimiento del estudio. Definieron " AEEII mayor" como aquella que incluía el tobillo y " AEEII menor" la que respetaba dicha articulación, presentando dentro del estudio una tasa bruta del 71% AEEII  menores y el 29% AEEII mayores. Para conocer la etiología de dicha AEEII, los autores realizaron una búsqueda por palabras (7 items relacionados con AEEII) en el registro de farmacovigilancia asociado a CANVAS. Las causas infecciosas fueron la etiología inmediata más prevalente encontrada, siendo 136/140 (97%) para canaglifozina y 47/47 (100%) para el grupo placebo. Además cerca de dos tercios presentaban isquemia crónica asociada, 82/140 (59%) con canaglifozina y 31/47 (66%) con placebo. El estudio también destaca que las AEEII se produjeron en diferentes momentos del seguimiento y que algunos participantes continuaban con el tratamiento (canaglifozina 100mg, canaglifozina 300mg o placebo), otros lo habían suspendido hace menos de 30 días y otros hace más de 30 días.
Se encontraron más de 20 características basales de los pacientes que se relacionaban con un aumento de riesgo de AEEII. Las más relevantes fueron: AEEII previas HR 21,31 (IC 95%; 15,40-29,49), el sexo masculino HR 2,26 (IC 95%; 1,53-3,35), enfermedad vascular periférica  HR 16,27 (IC 95%; 10,65-24,63), neuropatía HR 1,86 (IC 95%; 1,35-2,56), albuminuria HR 1,63 (IC 95%; 1,20-2,22), y valores altos de HbA1c con HR 1,99 (IC 95%; 1,43-2,76). Por el contrario, los asiáticos presentaron un menor riesgo de AEEII, HR 0,44 (IC 95%; 0,23-0,85). 
Los autores destacan -en repetidas ocasiones- que para todos los subgrupos estudiados, el número de AEEII atraumáticas (mayores o menores) fue menor que el número de EvCV mayores evitados. Me parece importante remarcar que este análisis post-hoc ha sido financiado por la empresa farmacéutica fabricante de la canaglifozina.
La importancia de este aumento de riesgo de AEEII, ya ha sido valorada en múltiples ocasiones, incluyendo estudios en práctica clínica diaria, y siendo dispares los resultados obtenidos. Estudios posteriores a CANVAS como Truven United States Comercial Database concluyen que no se observa ese incremento del riesgo de AEEII entre usuarios de canaglifozina y pacientes con terapias antidiabéticas que no incluyen iSGLT2, HR 0,98 (IC 95%; 0,68-1,41). Como se comentaba hace unos meses en el blog, el metaanálisis OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) demostraba que la canagliflozina en el mundo real, no presentaba un aumento de incidencia de AEEII en comparación con otras terapias, HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Por el contrario, los datos del Departamento de Defensa en el estudio EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) revelaron, al igual que CANVAS, un aumento de riesgo de AEEII  atraumática HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51). El desconocimiento de las causas que pueden llevar a la AEEII, hace que resulte complicada la valoración del análisis en crudo de estos estudios.
En los próximos años tendremos los resultados de otros ensayos actuales con canaglifozina y otros iSGLT2, lo que será clave para discernir si el riesgo de amputaciones es específico para ciertas moléculas, es efecto de clase o no es tal este aumento del riesgo. Por el momento lo más sensato es ser cauto y esperar los resultados de otros estudios que nos aclaren las dudas que podamos tener.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424



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