miércoles, 13 de marzo de 2019

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Análisis comparativo de seguridad a largo plazo de los riesgos asociados con la adición o el cambio a una sulfonilurea (SU) como tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de segunda línea en una población de Veteranos de EE. UU.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El debate sobre cuál debe ser el segundo fármaco tras el fracaso de la metformina (MET) en monoterapia ha sido ampliamente valorado en este blog y en una gran multitud de estudios. La controversia se amplía al intentar esclarecer si esta segunda línea de tratamiento debe ir en adición a MET o en solitario.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos cada vez más arrinconados frente al resto de antidiabéticos no insulínicos (ADNIs), y es la individualización de cada paciente lo que rige a día de hoy la elección de esta segunda línea de tratamiento.
Este estudio trata de analizar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de eventos cardiovasculares (EvCV) relacionados con las SU y las tiazolidinedionas (GTZ), en asociación a MET o en solitario, como tratamiento de segunda línea de la DM2 a largo plazo.
Para ello, los autores han realizado un estudio de cohortes retrospectivo sobre 145.250 pacientes con DM2, procedentes de Veteran Health Administration en Estados Unidos, que estuvieran bajo tratamiento con MET y que lo implementaran o cambiaran a SU o GTZ entre los años 1998 y 2012. 
De los 145.250 paciente que presentaban MET (con buena adherencia) como primera línea, 103.018 aumentaron a MET+SU, 34.916 cambiaron MET por SU en monoterapia, 4.897 aumentaron a MET+GTZ, y 2.256 cambiaron MET por GTZ en monoterapia. Para el análisis comparativo, se usó el grupo MET+SU como referencia. El análisis estadístico fue ajustado a las diferentes variables.
Al analizar los resultados "en crudo", se observó un incremento del riesgo en el uso de SU frente a GTZ como segunda línea. La MCC presentó un hazard ratio (HR) 1,39 (IC 95%; 1,14-1,70) y para la aparición de EvCV fue HR 1,19 (IC 95%; 1,09-1,30).
Los resultados sobre la adición o sustitución con SU o GTZ mostraron un incremento del riesgo de MCC en el grupo de SU en solitario, HR 1,63 (IC 95%; 1,52-1,76) frente a MET+SU. Al comparar la MET+GTZ con respecto a la MET+SU se objetivó una mejora en la MCC, HR 0,67 (IC 95%; 0,51-0,88).
La SU en solitario mostró un mayor riesgo de aparición de EvCV frente al grupo control, HR 1,24 (IC 95%; 1,19-1,28). Del mismo modo que en el evento primario, la adición MET+GTZ objetivó una disminución del riesgo de sufrir EvCV, HR 0,77 (IC 95%; 0,69-0,85).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para MCC o EvCV entre MET+SU y GTZ en solitario, HR 1,09 (IC 95% 0,79-1,51) y HR 1,01 (IC95% 0,87-1,16) respectivamente. La importancia del estudio que comentamos radica en ser uno de los más grandes realizados de este tipo hasta la fecha y contar con un buen número de años de seguimiento. Además, aunque los sesgos nunca pueden ser excluidos, el estudio abordó los elementos de confusión de diferentes maneras, mejorando la calidad del análisis estadístico y generando un grupo de comparación adecuado y en etapas similares de la enfermedad.
Los resultados muestran que la sustitución de MET por SU tras el fracaso de la MET como primera línea tendría un aumento de la MCC y EvCV con respecto a la adición del mismo fármaco. Del mismo modo, muestran que el uso de GTZ podría ser favorable frente a SU como tratamientos de segunda línea en la DM2. Estas conclusiones se ven reforzadas y apoyadas por ser similares a las obtenidas en otros estudios como Douros A, et al ya comentados anteriormente en este blog. 
Sin embargo, los resultados son distantes de los obtenidos en el estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT), donde se concluía que no existían diferencias significativas entre SU y Pioglitazona añadidas a MET en su objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, mortalidad cardiovascular (MCV), accidente cerbrovascular (AVC) y revascularización coronaria.
Los diferentes estudios sobre el uso de SU en los últimos años han arrojado datos muy variopintos. Esto deriva de la heterogeneidad de este grupo farmacológico y de la influencia de los condicionantes externos. En mi opinión continuamos sin arrojar luz sobre este asunto.

- Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

- Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362. DOI10.1136/bmj.k2693

- Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, Bonora E, et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial.DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0


Comentario del editor:
Se trata de un estudio muy interesante porque tanto la población como los fármacos estudiados  van acorde con los resultados, minimizando los riesgos inherentes a este tipo de estudio. El primero, por que evalúa una población parecida (veteranos) americana  de manera  retrospectiva; y segundo que los fármacos comparados en monoterapia o en asociación  la MET, las SU y las GLT que son de los considerado por los Standards of Medical Care in Diabetes—2019- como los recomendables cuando existe un componente económico en dicho país. Digo esto porque, tanto una cosa (misma población) como la otra (fármacos), evitan sesgos en la evaluación. Y es que comparar las SU o las GLT con los nuevos fármacos, Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP-4), o los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), es la vez comparar poblaciones distintas, al menos en EEUU.
Por otro lado, como se comentó en un post anterior de Douros A et al, y que señala nuestro comentarista, los resultados no se ajustan a lo esperado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte relacionadas con la DM2 entre los pacientes que recibían MET asociada a SU (clorpropamida, glibenclamida) frente a los que seguían con las SU solas en el subgrupo de pacientes con sobrepeso. Algo que nos lleva al tema sobre qué tipo de SU utilizamos, pues los resultados varían enormemente; en el caso de la clorpropamida del UKPDS fue retirada del mercado, y la glibenclamida  es en la actualidad la que tiene mayor riesgo de hipoglucemias.
El único ECA de no inferioridad CV de SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a comparador activo, la pioglitazona, es el TOSCA.IT, ya comentado, en el que  las SU en asociación con MET (2-3 gr/día) no mostraron diferencias en el objetivo primario de IAM, MCC, MCV, AVC y en la revascularización coronaria.
El estudio de Powell WR se basa en SU de 2 generación, aunque desconocemos cuales son la SU implicadas.  En cuanto a las GTZ, entendemos que se refieren a la pioglitazona, pues la rosiglitazona, aún sigue comercializada en dicho país.
Con todo, quedan reforzadas la GTZ.

Mateu Seguí Díaz

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


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