En esta entrada al blog comentamos el artículo de Zheng Sl et al, “Asociación entre el uso de inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1) e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) con mortalidad por todas las causas (MCC) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Una revisión sistemática y un metaanálisis.”. Comentario de Enrique Carretero Anibarro
En los últimos años estamos recibiendo una avalancha de datos sobre estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) de la mayor parte de los fármacos antidiabéticos actualmente comercializados. Estos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se realizan en base a las exigencias de las agencias internacionales: European Medicines Agency (EMA) y Food and Drug Administration (FDA), pero al final siempre nos queda la duda si los resultados de estos ECA son comparables entre sí.
Hasta la fecha, no se han realizado ECA que comparen directamente la mortalidad o enfermedades cardiovasculares de estas tres clases terapéuticas.
Los metaanálisis son herramientas estadísticas utilizadas con el fin de integrar la información ya publicada en diferentes ensayos clínicos (ECA) y poder obtener un análisis estadístico superior al de los ECA que incluye.
Para responder a la anterior pregunta se realizó este metaanálisis que trata de comparar la eficacia clínica de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) en el tratamiento de la DM2 respecto a la mortalidad por todas las causas (MCC) y una serie de objetivos secundarios: mortalidad cardiovascular (MCV), insuficiencia cardíaca (IC), infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable y accidente cerebrovascular(AVC); además de eventos adversos e hipoglucemia.
En la realización del metaanálisis se seleccionaron 236 ECA que reclutaron a 176.310 participantes con las siguientes características: Pacientes con DM2, seguimiento mínimo de 12 semanas, en los que se utilizaron inh SGLT-2, aGLP-1, e inh DPP-4 comparándose entre sí, con placebo o con la opción de “no tratamiento”. Los datos se extrajeron de MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials y de los metanálisis publicados hasta el 11 de octubre de 2017.
De los 236 ECA tan solo 23 realizaron comparaciones directas: catorce ECA compararon un aGLP-1 con un inhibidor DPP-4, ocho ECA compararon un inh SGLT-2 con un inh DPP-4, y un solo ECA comparó un inh SGLT-2 con un aGLP-1, el resto (213 ECA) comparaba uno de las clases farmacológicas vs placebo.
Los resultados más destacables fueron:
-Los inh SGLT-2 Hazard Ratio (HR) 0,80 (IC del 95% 0,71 a 0,89) y aGLP-1 HR 0,88 (IC del 95%, 0,81 a 0,94) se asociaron con una mortalidad por todas las causas significativamente menor que en los grupos control.
-Los inh DPP-4 no se asociaron de manera significativa con una menor mortalidad por todas las causas HR 1,02(IC del 95%: 0,94 a 1,11) que el grupo control.
-Los inh SGLT-2 HR 0,78 (IC del 95%: 0,68 a 0,90) y los aGLP-1 HR 0,86(IC del 95%: 0,77 a 0,96) se asociaron con una menor mortalidad que los inh DPP-4.
-Los inh SGLT-2 HR 0,79(IC del 95% 0,69 a 0,91) y los aGLP-1 HR 0,85(IC del 95% 0,77 a 0,94) SI se asociaron significativamente con menor mortalidad CV que los grupos control.
-Los inh SGLT-2 se asociaron significativamente con menores tasas de eventos de IC HR 0,62(IC del 95%: 0,54 a 0,54) e IM HR, 0,86(IC del 95% 0,77 a 0,97) que el grupo control.
-Los aGLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que los inh SGLT-2 HR 1,80 (IC del 95% 1,44 a 2,25) y que los inh DPP-4 HR 1,93(IC del 95% 1,59 a 2,35).
-En este metaanálisis, el uso de inh SGLT-2 y los aGLP-1 se asociaron con una mortalidad inferior a la de los inh DPP-4, grupo placebo o no tratamiento. El uso de los inh DPP-4 no se asoció con una menor mortalidad que el grupo placebo o no tratamiento.
Haciendo una lectura crítica del metaanálisis este presenta varias limitaciones que ponen en tela de juicio los resultados:
• Primero, las inherentes a un metaanálisis: es discutible la disponibilidad y la calidad de los datos, por ejemplo, el registro de los eventos cardiovasculares no se realizó de forma idéntica en todos los ECA.
• Segundo, el metanálisis parte del supuesto de que las características de los participantes y la medición de la eficacia relativa de las intervenciones son similares en todos los ECA.
• Tercero, la eficacia clínica y la seguridad fueron evaluadas por clase terapéutica en lugar de evaluar cada fármaco individualmente. Aunque esto aumenta sustancialmente el poder para detectar los efectos de cada grupo, presupone que todos los fármacos dentro de la misma clase son intercambiables.
• Cuarto, aunque aproximadamente la mitad de los participantes tenía un bajo riesgo cardiovascular, la corta duración del seguimiento y las bajas tasas de eventos limitan la evaluación de estos agentes en pacientes con bajo riesgo cardiovascular.
• Quinto, este metanálisis no abordó el efecto de los tratamientos en el control glucémico y HbA1c.
Pero la pregunta clave es: ¿Realmente aporta algo nuevo esta metanálisis respecto a los ECA ya conocidos? Probablemente sirva para corroborar lo que ya sabíamos de los ESCV ya publicados y comentados en post previos: la no inferioridad de los inh DPP-4 (TECOS) en contraposición con la demostrada superioridad de los ESCV realizados con aGLP1 (LEADER, SUSTAIN) e inh SGLT2( EMPA-REG OUTCOME y CANVAS), por mencionar los ESCV que presentaron los resultados más favorables.
Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591
En primer lugar quiero agradecerf y fgelicitar por el comentario de este articulo, aunque discrepo en algunas de las afirmaciones.
ResponderEliminarLa validez o no de un metanalisis se mide por el indice de heteroneidad entre los diferentes ensayos clínicos y dicho indice en este caso es bastante aceptable, por lo que se limitan los sesgos que pudieran estar afectando a los resultados.
El resto de las limitaciones, son las inherentes a todos los metanalisis, pero que aún con esos sesgos, siempre se sitúan en la parte mas alta de la piramide de evidencia.
Por último, el hecho de que los resultados de los ensayos clínicos anteriores sean similares aunque en poblaciones muy diferentes (en EMPAREG solo prevención secundaria) le da plausibilidad a los resultados.
Me encanta leer con espiritu crítico, pero en este caso me parece que este metanalisis aclara mas datos de las dudas que puede generar.
Reitero mis felicitaciones por el blog y por el espiritu en el que se desarrolla.
Hola Luis, entiendo el comentario de Enrique y estoy de acuerdo con el mismo que va en la línea de la “discusión” en dicho artículo.
ResponderEliminarEn mi opinión no ha lugar extraer conclusiones de lo conocido cuando se plantea como efecto de clase cuando puede no serlo, y máxime cuando los estudios comparativos son pocos o no existen. Por ejemplo, de 236 ECA incluidos solo 23 compararon moléculas y un solo ECA comparó un inh SGLT-2 con un agonista GLP-1.
En este caso el índice de heterogeneidad entre los diferentes ensayos clínicos tiene un sentido relativo pues a partir del affaire de la rosiglitazona en el 2008, la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la European Medicines Agency (EMA) plantearon un protocolo en el diseño de los ECA de no inferioridad cardiovascular cara a la comercialización de la molécula en lo que se incluía unos requisitos metodológicos de obligado cumplimiento en todos ellos. Con todo, existen diferencias en RCV que van desde la prevención primaria al alto RCV (síndrome coronario agudo reciente).
“For all-cause mortality, heterogeneity was 12% when analyzed by drug class and by individual drug type”.
“Of the 236 included studies, 9 were designed as cardiovascular outcome trials and enrolled 87 162 participants (247 034 participant-years) who were at increased risk of or who had cardiovascular disease (SGLT-2 inhibitor: EMPA-REG OUTCOME,12 CANVAS13; GLP-1 agonist: ELIXA,14 LEADER,15 SUSTAIN-6,16 EXSCEL17; and DPP-4 inhibitor: SAVOR-TIMI 53,18 EXAMINE,19 TECOS20)”
Entiendo que este metaanálisis sea un aportación más, pero no “plausible” (RAE 2. adj. Atendible, admisible, recomendable), pues no hace cambiar en nada las ideas que hasta el momento tenemos de estas moléculas, aún más, generaliza los resultados de las distintas familias farmacológicas sin que en realidad en mi opinión sean del todo generalizables.
Gracias por tu aportación pues enriquece el debate
Un saludo
mateu seguí díaz
Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/02/los-estudios-de-seguridad.html
Gracias Luis por tus apreciaciones y gracias por generar debate, es enriquecedor que otros profesionales mantengan opiniones diferentes, así aprendemos todos.
ResponderEliminarEs cierto que los metaanálisis tiene un poder estadístico mayor que los ensayos clínicos, de hecho así lo describimos en uno de los párrafos iniciales, pero no por ello podemos obviar las limitaciones metodológicas y estamos obligados a describirlas.
En modo alguno se ha tratado de desacreditar el metaanálisis, más aún, si realizamos un post sobre este artículo es porque consideramos que tiene relevancia científica.
Coincidimos plenamente en que los resultados son concordantes con los ensayos clínicos realizados previamente con los tres grupos terapéuticos, y coincidimos en que no genera dudas, más bien todo lo contrario aclara.
De hecho nuestra conclusión es: Probablemente sirva para corroborar lo que ya sabíamos de los ESCV ya publicados y comentados en post previos.
No creo que discrepemos tanto, pienso que en el fondo compartimos gran parte del mensaje.
Gracias por tu aportación, nos ayuda a mejorar.
Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero