No existen muchas evidencias en el 3º escalón del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Lo más habitual, y que hemos tratado en algún post, son revisiones tras la asociación de metformina (MET) y sulfonilureas (SU) y de revisiones sistemáticas de la evidencia de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH).
Sabemos que tras la MET en el segundo escalón son muchas las familias terapéuticas a utilizar, sean SU, glitazonas (GTZ), inhibidores de las dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), los análogos de los agonistas glucagón-like péptido-4 (aGLP-1), y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y la insulina (INS). Sin embargo, tras el fallo de estas asociaciones no existe mucho publicado, más allá de las asociaciones a partir de la MET+SU y la MET+GTZ.
Las asociaciones en dicho escalón se hacen en base a la efectividad, fisiopatología, tolerabilidad, seguridad y coste de los fármacos utilizados separadamente o como una asociación dual simple. Así como teniendo en cuenta las particularidades y preferencias del paciente. Las combinaciones o permutaciones en el 3º escalón son muchas. Sin embargo, existen asociaciones en donde el riesgo-beneficio puede ser distinto a los resultados de una terapia dual, sea por la eficacia, la tolerabilidad, o por ejemplo el riesgo de hipoglucemias (insulina basal, en MET+SU o MET+GTZ).
La idea de este trabajo fue la de revisar la evidencia que existe cuando la MET en asociación con otros fármacos falla, sea MET+SU. MET+GTZ, MET+iDPP-4, MET+aGLP1, MET+iSGLT2, en comparación con otras asociaciones distintas en el tercer escalón del tratamiento.
Para ello se siguió un protocolo según el Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados en PubMed, ISI Web of Science, la Cochrane Library, Scopus y el ClinicalTrials.gov en lengua inglesa entre enero del 2000 y julio del 2017. Se seleccionaron ECA de entre 24-52 semanas de duración siguiendo la estructura de PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) que estudiaran a pacientes con DM2 con un mal control en terapia dual con MET y un segundo fármaco, aleatorizados en el tercer escalón según comparación de los mismos.
Se introdujeron a 43 ECA (16.590 individuos) en el análisis, siendo la combinación dual con la MET+SU en 20 ECA, la MET+GTZ en 10 ECA, la MET+INS sea basal o rápida en 6 ECA, la MET+iDPP-4 en 3 ECA, la MET+aGLP-1 en 2 ECA, y la MET+iSGLT-2 en dos ECA.
Según el tiempo estudiado, cuando a la MET+SU entre 24-36 semanas se le añaden INS de acción rápida se obtiene un importante reducción de la HbA1c frente a placebo, de 1,6%; si es con aGLP-1 es de 1,0%, frente a INS basal de 0,8% y con iSGLT2 de 0,7%. Si bien es cierto que entre aGLP-1 frente a iSGLT2 no se encontraron diferencias de efectividad tampoco lo hubo en riesgo de hipoglucemias.
Al añadir INS se obtiene un aumento del peso de alrededor de 3 kg frente a placebo, mientras que la mayor reducción de este parámetro se observó con los iSGLT2.
En el caso que en vez de MET+SU, utilizáramos MET+GTZ , la asociaciones en tercer escalón mostraron unas reducciones en la HbA1c parecidas y en riesgo de hipoglucemias entre los iSGLT2 y los aGLP1, si bien un ligera reducción en el peso entre los iSGLT2 frente a los aGLP1.
Los datos entre las 52-54 semanas son limitados, en el caso de MET+SU, la adición de GTZ, aGLP1, o iSGLT2 reducen la HbA1c de manera parecida pero con diferentes efectos sobre el peso corporal (entre 5-7 kg entre las GTZ frente a los iSGLT2 y aGLP-1, 2 kg menos entre los iSGLT2 frente a los aGLP1.
No se estudiaron otras combinaciones frente a otras terapias duales dado el escaso número de ECA al respecto.
Concluyen que existe una evidencia de moderada calidad en la elección de un tercer fármaco en combinaciones duales con MET+SU o MET+GTZ. Este metaanálisis tiene le ventaja sobre los más antiguos en que se han introducido ECA con resultados de las nuevas familias terapéuticas, mostrando como La utilización de los iSGLT2 o los aGLP-1 seria la combinación con mayores ventajas, aunque mejor el primero que el segundo (más pérdida de peso y menor coste).
Faltan evidencias relativas a otras combinaciones duales que no sean MET+SU o MET+GTZ, con las que comparar otros fármacos en el 3º escalón terapéutico. Y faltan evidencias sobre la durabilidad a largo plazo de cada una de las combinaciones.
Zaccardi F, Dhalwani NN, Dales J, Mani H, Khunti K, Davies MJ, Webb DR. Comparison of glucose-lowering agents after dual therapy failure in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):985-997. doi: 10.1111/dom.13185. Epub 2018 Jan 8.
Mearns ES, Saulsberry WJ, White CM, Kohn CG, Lemieux S, Sihabout A, Salamucha I, Coleman CI1,. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17.
CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013
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