EASD-Lisboa 2017: Intervención multifactorial intensiva y riesgo de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes en Japón: poblaciones distintas... ¿mismas evidencias?. Comentario de Sònia Miravet i Jimenez

EASD-Lisboa 2017: Intervención multifactorial intensiva y riesgo de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes en Japón: poblaciones distintas... ¿mismas evidencias?. Comentario de Sònia Miravet i Jimenez

El control intensivo multifactorial de la glucemia, la tensión arterial (TA) y los lípidos beneficia a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya que reduce las complicaciones propias de esta enfermedad y la mortalidad.
Esta afirmación quedó demostrada en el estudio clásico Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes (Steno-2) en el que 160 pacientes daneses con DM2 y albuminúria leve fueron tratados de forma intensiva y multifactorial y seguidos durante 7,8 años. Se redujo el riesgo cardiovascular (RCV) y los eventos microvasculares entorno al 50% en el grupo intervención.  Cabe destacar que en este estudio la muestra era relativamente pequeña y los niveles de HbA1c eran más altos que los especificados como objetivo en las guías de práctica clínica (GPC) actuales.

El estudio Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study for 3 major risk factors of cardiovascular disease ( J-DOIT3 )que comentamos presenta un esquema de tratamiento multifactorial parecido al Steno-2 con una muestra más amplia y en una población determinada y menos estudiada: la japonesa, con unas características que difieren de la población occidental (bajo índice de obesidad, alimentación rica en carbohidratos refinados, etcétera).

El  J-DOIT3 tiene como objetivo comparar la eficacia y seguridad de una intervención multifactorial intensiva sobre la glucemia, los lípidos y la presión arterial (PA), con una intervención convencional siguiendo las GPC japonesas (más estrictas que en nuestro entorno), en la prevención de las complicaciones vasculares y mortalidad en pacientes con DM2. 
Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado, de grupos paralelos y abierto en el que se incluyeron pacientes con DM2 de 45 a 69 años, con HbA1c superiores o iguales a 6,9% con hipertensión (HTA) y/o dislipemia. 
Los sujetos (n= 2542) se randomizaron y fueron asignados a uno de los dos brazos (terapia intensiva con objetivos de control mucho más intensos y próximos a la normalidad frente a terapia convencional) ajustados por sexo, edad, nivel de HbA1c e historia de enfermedad cardiovascular (ECV).
Los pacientes tenían una media de edad de unos  59 años, una duración de la DM2 de 8,5 años, HbA1c media de 8,0% y el 11% tenían enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. 

Los objetivos de control en el grupo intensivo eran conseguir una HbA1c menor de 6,2%, PA menor de 120/75mmHg, LDL colesterol inferior a 80mg/dL (menor de 70 si ECV), HDL colesterol superior a 40mg/dL, triglicéridos menores de 120mg/dL y un índice de masa corporal (IMC) menor o igual a 22 Kg/m2. Las cifras objetivo de control metabólico son más estrictas que en otros estudios, sobretodo en cuanto a PA. La Japan Diabetes Society (JDS) recomienda cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg debido al hecho de que la población japonesa con DM tiene tasas más altas de enfermedad cerebrovascular (AVC). De hecho, mueren más por cáncer (hasta el 40%) que por enfermedad coronaria.

Concluyen que los pacientes del grupo intensivo comparados con los pacientes del grupo convencional, no presentaban una disminución importante del riesgo de infarto de miocardio (IAM), AVC, mortalidad por cualquier causa (MCC) o revascularización (HR 0,81, IC 95%  1,4 – 2,5; p= 0,094). Sin embargo, este resultado se podría deber, en parte, al buen control y tratamiento adecuado de los pacientes del brazo convencional. Cuando se ajustó en base a las características basales (sobre todo al hábito tabáquico: prevalencia del 26% en grupo intensivo frente a 21% en grupo convencional), sí se obtenía una reducción del riesgo significativa para este objetivo primario (HR 0,76, IC 95% 2,8 - 4,2; p=0,042). Hay que destacar que las tasas de AVC  (HR 0,42, IC 95% 0,24 -0,74; p=0,002), nefropatía (HR 0,78, IC 95% 0,56 -0,82; p inferior a 0,001) y retinopatía diabética (HR 0,86, IC 95% 0,74 -1,0; p=0,046) fueron más bajas en el grupo intensivo sin aumentar las tasas de hipoglucemia severa.
Este estudio contrasta con otros estudios clásicos como el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action in Diabetes and Vascular Disease—Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) donde se mostraba un aumento del riesgo de hipoglucemia severa y de mortalidad cardiovascular con el control glucémico intensivo. Posiblemente el uso de nuevos fármacos con menor tendencia a la hipoglucemia y con beneficios en el resto de factores de RCV  tenga un papel importante en los resultados.
El principal mensaje que obtenemos de este estudio es que deberíamos perseguir unos parámetros metabólicos lo más próximos a la normalidad (evitando efectos secundarios) en cuanto a la PA, la glucemia y lípidos con el objetivo de disminuir las complicaciones vasculares propias de la DM (“the better the targets you can achieve, the less microvascular and macrovascular complications you have”). A pesar de ello, deberemos tener siempre en cuenta las características basales de la población que ha participado en el estudio antes de extrapolar y generalizar los resultados a nuestros pacientes.

Sònia Miravet i Jiménez.
Médica de Familia. EAP Martorell. Barcelona.

(post realizado a partir de la exposición que se hizo en el EASD, dado que dicho momento aún no estaba publicado. Adjuntamos enlace de la presentación)
https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/commentator-6947e038-f282-4c97-8d7b-dbe2b1ce63c6

Gaede P, Lind-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:580-591. Doi:10.1056/NEJMoa0706245. 

Yano Y, Kario K, Ishikawa S, Ojima T, Gotoh T, Kayaba K et al. Associations between Diabetes, Leaness and the risk ok death in the Japanese General Population. Diabetes Care 36:1186–1192, 2013.DOI: 10.2337/dc12-1736. 

Ueki K, Sasako T, Kato M, Okazaki Y, Okahata S, Katsuyama H et al. Design of and rationale for the Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study for 3 major risk factors of cardiovascular diseases (J-DOIT3): a multicenter open-label, randomized, parallel-group trial. BMJ Open Diabetes Research and Care 2016;4:e000123.doi:10.1136/bmjdr-2015-000123.

Nanri A, Mizoue T, Noda M, Takahashi Y, Kato M, Inoue M et al. Rice intake and type 2 diabetes in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Am J Clin Nutr. 2010 Dec;92(6):1468-77. doi: 10.3945/ajcn.2010.29512. 

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) y no superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

Es interesante observar de vez en cuanto que los fármacos antidiabéticos clásicos no han sido olvidado del todo en los ensayos clínicos (ECA). La acarbosa, un fármaco que cayó en desgracia en las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) por sus efectos gastrointestinales (que teóricamente le impiden asociarlo a la metformina), su posodología incómoda, y limitada efectividad, es un fármaco, que como mostró el Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), tiene un buen comportamiento cardiovascular (CV) además de efectos en la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio  STOP-NIDDM mostró como un inhibidor de las  α-glucosidasas intestinales, la acarbosa, reducía la incidencia de DM2 en un 25% en pacientes con intolerancia oral a la glucosa (ITG), tras ello se aprobó esta indicación en 52 países, entre los que se incluía China.
En el  STOP-NIDDM también se mostró como la acarbosa era capaz de reducir el riesgo de un objetivo compuesto CV aunque con escasos eventos cardiovasculares (ECV). Metaanálisis posteriores (Hanefeld M et al) sobre 7 ECA mostraron como la acarbosa reducía los ECV en un tercio de los pacientes con DM2.
Además, en un estudio (Hanefeld M et al) se mostró como la utilización de la acarbosa era capaz de reducir la progresión del espesor de la íntima-media carotídea en pacientes con ITG.
Por otro lado, en un estudio anterior se observó que en el 2006  el 37,3% de los pacientes ingresados por cardiopatía isquémica en China presentaban alguna ITG. Partiendo de esta premisa el objetivo del Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) fue determinar si la acarbosa podría reducir los ECV en pacientes chinos con enfermedad coronaria establecida y ITG,  a la vez que reducir la incidencia de la DM2.
El ACE es un ECA en fase 4º con pacientes provenientes de 176 centros sanitarios de China. 
Los pacientes introducidos en el estudio eran aquellos que a la vez que presentaban una enfermedad coronaria tenían ITG. Estis fueron aleatorizados 1/1 a recibir acarbosa (50 mg/8h) o placebo, que se añadió a su terapia de prevención secundaria habitual.
El objetivo primario fue un objetivo compuesto de 5 elementos: muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), ingreso por angina inestable, ingreso por insuficiencia cardíaca (IC) y accidente vásculocerebral (AVC). El análisis se hizo por intención de tratar.
Dentro de los objetivos secundarios se encontraba el desarrollo de la DM2 y de insuficiencia renal.
Entre mayo del 2009 y octubre del 2015 se introdujeron en el estudio a 6522 pacientes que fueron aleatorizados 3272 a la acarbosa y 3250 a placebo.
El seguimiento se hizo durante una media de 5 años (3,4 a 6) en ambos grupos.
El objetivo primario ocurrió en 470 (14%, o 3,33 por 100 personas/año) de los 3272 del grupo de la acarbosa frente a 479 (15%, 3,41 por 100 personas/año) de los 3250 asignados al placebo, siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,86–1,11, p=0,73). Tampoco hubo diferencias entre los objetivos secundarios para muerte para cualquier causa (MCC),  MCV, IC, o IR.
En cuanto a mortalidad no cardiovascular y por cáncer tampoco difirió entre los grupos.
En cuanto a la prevención de la DM2, ésta fue menor en el grupo de acarbosa, 436 (13%) de 3272 (3,17 por 100 personas y año) frente a 513 (16%) de 3250 del grupo placebo, o 3,84 por 100 personas/año, tasa de riesgo (rate ratio) RR 0,82 (IC 95% 0,71–0,94, p=0,005). Algo por otro lado, conocido.
Y en cuanto a los efectos secundarios gastrointestinales fueron mayores en el grupo de la acarbosa 215 (7%) de los 3263  de los pacientes de la acarbosa frente a 150 (5%) de los 3.241 del grupo placebo  (p=0,0007), pero en cualquier caso bastante más bajos a lo que generalmente se cree.
Entienden que en población china con enfermedad coronaria y ITG,  la acarbosa no reduce el riesgo de ECV mayores, no confirmando con ello los resultados del clásico STOP-NIDDM (hubo pocos eventos, en cualquier caso), pero si reduce la incidencia de DM2 en un 18%, o con un número necesario a tratar (NNT) de 41 pacientes para prevenir un caso de DM2 a los 5 años.
Este estudio muestra la gran seguridad de la acarbosa y que los efectos secundarios GI fueron menores de lo que habitualmente se acepta.
Como reseña al margen, con el estudio NAVIGATOR (nateginida, que reduce la glucemia postprandial) que comentamos años atrás, no apoyan la idea de que la glucosa postprandial sería un factor de riesgo cardiovascular y sobre todo  en la enfermedad coronaria en poblaciones de alto riesgo cardiovascular (RCV). Con todo, no se descarta que si el seguimiento se hiciera a más largo plazo estos resultados cambiaran, como se encontró (ya comentado) con la menor mortalidad del estudio  Da Qing en relación a la modificación de los estilos de vida.
Se apunta que las dosis pequeñas (50 mg, no 100 mg), la población más joven que el  STOP-NIDDM,  la raza (China), y el tratamiento en prevención secundaria que llevaban estos pacientes, ha podido influir en los resultados. 

Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, Chiasson JL, Feng H, Ge J, Gerstein HC, et al, Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30309-1

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefield M, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072–77.

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefiex, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in subjects with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–494.


Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073–78.


Hanefeld M, Cagatay T, Petrowitsch D, Neuser D, Petzinna D,Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies.
Eur Heart J 2004; 25: 10–16.

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

Un aspecto en cierta medida novedoso, que se ha abordado en esta última reunión del EASD, ha sido la de la introducción de los inhibidores de los co-transportadores de la  bomba de sodio–glucosa  tipo 2 (inh SGLT-2) en el paciente con diabetes tipo 1 (DM1). Digo novedoso o rompedor, pues es sabido que la única terapia indicada en el paciente con DM1 hasta el momento, es la sustitutiva con insulina (INS). Sin embargo en el EASD se han presentado dos estudios al respecto, uno con dapagliflocina, el estudio DEPICT-1, y otro con Sotagliflocina, si bien es cierto que esta última molécula es a su vez un inhibidor tanto de los SGLT-1 como los SGLT-2, aún no comercializada en nuestro país.
En el individuo con DM1 desde el clásico The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguido por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (que ya hemos comentado en ocasiones), quedó claro que en el paciente con DM1 debe instaurarse una terapia intensiva que permita acercarse lo más posible a la normoglucemia (HbA1c ≤6,9% , ≤52 mmol/mol) para con ello prevenir las complicaciones micro (fundamentalmente) y macrovasculares que se presentarán con el tiempo. En este aspecto, la irrupción de los análogos de la INS (características farmacocinéticas más fisiológicas), por un lado, y la aparición de tecnologías que ayudan al autocontrol glucémico ha permitido alcanzar estos objetivos. Aun así, no siempre es fácil alcanzar el objetivo glucémico, o al hacerlo se incrementan los efectos secundarios de la INS, sean aumento de peso e hipoglucemias.
Los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) hasta el  momento, dado su mecanismo de acción no han sido útiles en este propósito; sin embargo, fisiopatológicamente la nueva familia de los inh SGLT-2, podrían considerarse, ya que siendo independientes de la INS, al tiempo de su acción glucémica tendrían otras acciones complementarias, sea pérdida de peso, beneficios renales como la disminución de la presión arterial (PA).
En este caso la dapagliflocina, de la que hemos hablado en otras ocasiones, en estudios pilotos a dos semanas ha mostrado un buen comportamiento y seguridad en este tipo de pacientes, aumentando la secreción urinaria de glucosa, reducción de la glucosa media diaria y de la variabilidad de ésta. 

**Un metaanálisis publicado este año por Chen J et al sobre 7 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (entre 2-18 semanas y 33-351 pacientes) que incluían a dapagliflocina, sotagliflocina, canagliflocina, y la empagliflocina,  sugirió que hasta ese momento este tipo de sustancias podría ser beneficiosa  como tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1. En éste metaanálisis la cetoacidosis fue más frecuente en el grupo de los inh SGLT-2: 16 (4%) de 442 pacientes frente a 0 de 166 del grupo placebo.

**El primer estudio que comentamos sucintamente es el de Dandona P et al (DEPICT-1) que evalúa a las 24 semanas en pacientes con DM1  a la dapagliflocina (5 o 10 mg día) añadida a la INS. Un estudio a doble ciego y aleatorizado (1-1-1) en tres brazos (un grupo control paralelo). Una fase 3º de un estudio multicéntrico en 143 lugares de 17 países. Los criterios de inclusión fueron pacientes entre 18-75 años con DM1 mal controlados (HbA1c entre ≥7,7 y ≤11,0%) a los que se les había prescrito INS al menos 12 meses antes de su inclusión en el estudio.
El objetivo primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c desde el inicio (noviembre del 2014) a las 24 semanas de tratamiento. Los 833 pacientes incluidos se asignaron 277 a Dapagliflocina 5 mg, 296 a Dapaglifocina 10 mg y 260 a placebo. La HbA1c media al inicio fue de 8,53%.
A las 24 semanas ambas dosis de la dapagliflocina redujeron significativamente la HbA1c frente al placebo, con una diferencia en la dapagliflocina de 5 mg de  −0,42% (IC 95% −0,56 a −0,28; p inferior a 0,0001) y en la de 10 mg −0,45% (IC 95%−0,58 a −0,31; p inferior a 0,0001). A su vez se redujeron las dosis de INS y el peso corporal.
En cuanto a los efectos secundarios más frecuentes fueron nasofaringitis, infecciones respiratorias superiores,  infecciones urinarias, y dolor de cabeza.
La hipoglucemia no varió entre los grupos, 220 (79%), 235 (79%), y  207 (80%), entre dapagliflocina 5, 10 o placebo.
En cuanto a la cetoacidosis, algo que preocupa, ocurrió en 4 (1%) del grupo de la dapagliflocina 5 mg,  5 (2%) en la de 10 mg y en tres (1%) del placebo.
Concluyen que la dapagliflocina podría ser un tratamiento coadyuvante a la INS en pacientes con DM1 mal controlados.

**El segundo estudio, de Garg SK et al, es parecido, y evalúa la seguridad y eficacia de la sotagliflocina (inh del SGLT-2 y del SGLT-1) añadida a la INS en pacientes DM1. Es también un estudio en fase 3, doble ciego y multicéntrico (133 centros), que se aleatorizó a 1402 pacientes con DM1 en tratamiento con INS a recibir sotagliflocina (400 mg diario) o placebo, durante 24 semanas. 
En éste una gran proporción de los pacientes del grupo de la sotagliflocina y del placebo alcanzaron el objetivo de una HbA1c inferior a 7%, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis a las 24 semanas  (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). La diferencia media (“least-squares mean”) en la HbA1c  fue significativamente mayor en el grupo de la sotagliflocina que en el grupo placebo  (diferencia de  −0,46 puntos de %), peso (−2,98 kg), presión arterial sistólica (−3,5 mm Hg), y en la dosis media diaria de INS (dosis bolus) (−2,8 U/día) (p≤0,002 para todas las comparaciones). 
Las hipoglucemias graves fueron similares al grupo placebo, aunque se documentaron más hipoglucemias sin repercusión clínica (inferior a 55 mg/dl). Las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina (3,0% [21 pacientes] frente a 0,6% [4]).
Concluyen que en los pacientes con DM1 que reciben INS la adición de sotagliflocina mejora la % de pacientes que alcanzan una HbA1c inferior a 7% sin hipoglucemias graves y/o cetoacidosis. Por el contrario, las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina.
Podemos concluir que los inh SGLT-2 podrían ser un tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1 a la hora de controlar las dosis de INS, el peso y la PA. Hay que cuidar sin embargo el riesgo de cetoacidosis.

**Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D, et al. on behalf of the DEPICT-1 Investigators* Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 14, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30308-X

**Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337


Chen J, Fan F, Wang JY, et al. The efficacy and safety of SGLT2inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2017; 7: 44128.

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU)  y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16%  Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2  (DM2),  y con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que  reducía  en un 24% el AVC y IAM  (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque  no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO  asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535  PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según  “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO  (1,5 por 100 personas /año)  y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU,  (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.

EASD-Lisboa 2017: Algunas comunicaciones del European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Lisboa 11-15 de septiembre.

EASD-Lisboa 2017: Algunas comunicaciones del European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Lisboa 11-15 de septiembre.

En los encuentros internacionales sean por la American Diabetes Association (ADA) o por la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se presentan estudios o partes de estudios con resultados muchas veces  novedosos pero habitualmente antes de que se hubieran publicado. De ahí que tenga un gran interés leer las comunicaciones que se van presentado.
Este año, aún no asistiendo en este último encuentro del EASD (Lisboa, 11-15 Septiembre) si que he  recibido diariamente las principales comunicaciones que se presentan, y para este post, he seleccionado cinco a nivel general que me parecen interesantes:

1.- El papel de la distribución de la grasa corporal explicaría como existiría menor riesgo de padecer Diabetes Mellitus (DM) al consumir productos derivados de la leche.
El estudio incluido en el abstract 311 ( Imamura  et al) ¨Associations of dairy product intake with fat and lean mass distribution in Fenland Study¨, intenta explicar cómo las diferencias en la composición corporal explicarían porqué el consumo de productos lácteos desgrasados se asociaría con menor riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 (DM2) y alteraciones cardiometabólicas. Así,  los individuos con alto consumo de productos lácteos desgrasados tienen una distribución de la grasa abdominal más sana y una mayor masa magra corporal (muscular y ósea). Para ello se buscaron asociaciones entre cuestionarios alimentarios y marcadores de la composición corporal de 12.000 adultos (30-65 años) del estudio  Fenland Study (UK) entre 2005-15. Se utilizaron absorciométros radiológicos de energía dual y ultrasonidos para medir la composición corporal. Lo conocido, y que observaron, es que la grasa visceral que rodea los órganos abdominales se relacionó con altas tasa de síndrome cardiometabólico, no así la grasa subcutánea.
Concluyen que el alto consumo de productos lácteos desgrasados se asociaría con un bajo riesgo de síndrome cardiometabólico. 

2,- Hacer 6 comidas al día es mejor que tres para el control glucémico en personas obesas con alteración glucémica. 
Este estudio incluido en el abstract 840 (Mitrou et al)   “Effect of meal frequency on glucose and insulin responses in obese people with impaired glucose tolerance and with type 2 diabetes: a randomised trial ”. La idea es comparar los efectos de dos patrones de frecuencia dietéticos de iguales calorías en el metabolismo glucídico y la saciedad. Un tema por otra parte no estudiado. Compararon los efectos de tres  frente a seis comidas diarias manteniendo el total de calorías (manteniendo el peso) en 47 individuos obesos que se dividieron en 3 grupos: dos con prediabetes (intolerancia oral a  la glucosa con diferente gravedad) y un grupo de pacientes con DM2 y durante 24 semanas. Se determinaron la glucemia y los niveles de insulina  y otros marcadores metabólicos. A su vez se midió el peso cada 2 semanas y se les interrogó sobre la sensación subjetiva de hambre, saciedad y deseos de comer.
Aunque el peso permaneció estable los individuos de las 6 comidas disminuyeron su HbA1c,  la tolerancia postprandial a la glucosa y la glucemia más que los que hicieron 3 comidas. En los prediabéticos disminuyeron los niveles altos de insulina y se retrasó el pico de glucosa postprandial.
Por otro lado, se redujeron en los tres grupos los niveles de hambre y hubo menos deseo de comer en el patrón de 6 comidas frente al de tres.
Con ello concluyen que incrementar la frecuencia de las comidas, manteniendo el peso corporal mejora el metabolismo glucídico y disminuye la sensación de apetito en individuos obesos.

3.- La cafeína al parecer se relaciona con menor riesgo de muerte en mujeres con diabetes (DM).- 
Este estudio observacional incluido en el abstract 841 ( Leitão et al)  “Caffeine consumption and mortality in diabetes: and analysis of NHANES 1999-2010” muestra como las mujeres con DM que beben regularmente bebidas con cafeína, sea café o té, viven más que aquellas que no consumen cafeína. Algo que sin embargo no se encontró con los pacientes varones. El efecto protector depende de la fuente de la cafeína, si fue café más a nivel cardiovascular y en cambio el té en la muerte por cáncer.
Se estudió la asociación de los niveles de cafeína con la mortalidad en una cohorte de 3000 varones y mujeres con DM en la encuesta americana National Health Nutrition Examination Survey (NHANES) entre el 1999 y 2010.
En los 11 años de seguimiento 618 personas murieron. Las mujeres que consumían más de 100 mg al día (un café) tenían 51% menos probabilidad de morir que aquellas que no lo consumían. Más de dos tazas al día (200 mg/d) reducía el riesgo de muerte hasta un 66%. Al parecer la protección fue dosis dependiente de la cafeína.

4.- El virus de la gripe porcina H1N1 puede tener algún papel en la aparición de la DM tipo 1 (DM1)
 El estudio incluido en el abstract 363 (Ruiz et al) ‘Pandemic influenza diagnosis and subsequent risk of type 1 diabetes’ muestra como la infección por gripe porcina  H1N1 puede, sobre todo en niños, aumentar el riesgo de presentar una DM1.
Realizado en pacientes noruegos a nivel nacional en menores de 30 años que habían sido infectados con el virus  H1N1 o ingresados por éste en la pandemia del 2009-10. Analizando los registros de salud Noruegos en menores de 30 años (2,28 millones) en dicho período temporal se encontraron a  2376 individuos que fueron diagnosticados de DM1. Los que padecieron el virus influenza durante la pandemia tuvieron un 18% más probabilidad de ser diagnosticados de DM1. La asociación fue mayor en menores de 15 años (25% de incremento de desarrollar DM1).
Si el virus fue confirmado en pacientes hospitalizados durante la pandemia el riesgo se elevaba al doble con respecto a la población general, y no sin embargo si habían sido diagnosticados en atención primaria (probablemente debido por un criterio de gravedad) 

 5.-  Un pequeño estudio sugiere que el consumo de grandes cantidades de edulcorantes artificiales pudiera incrementar el riesgo del desarrollo de la DM2.
 El estudio incluído en el abstract 193 ( Young et al)  “Impact of artificial sweeteners on glycaemic control in healthy humans”  puede sorprender por sus conclusiones, aunque pudieran parecer plausibles, pues sugiere que consumir grandes cantidades de edulcorantes puede incrementar el riesgo de DM2.
Los edulcorantes artificiales (edulcorantes no calóricos) pueden cambiar la respuesta del cuerpo en el metabolismo glucídico cuando se consumen en grandes cantidades y aumentar el riesgo de desarrollar DM2. Ahora bien, se desconocen los mecanismos implicados.
Se trata de un estudio pequeño (27 individuos sanos) sometidos a ingerir dos diferentes edulcorantes (sucralosa y acesulfame-K) en forma de cápsulas, o el equivalente a ingerir o un litro y medio de bebida dietetica diariamente o placebo. A las dos semanas se determinó la absorción de glucosa, glucosa plasmática, y niveles de insulina o péptidos intestinales.
Según este análisis los edulcorantes artificiales causan un incremento en la respuesta sistémica a la glucosa (absorción y la glucosa en sangre, al tiempo que se reducía la GLP-1 tras las comidas), al tiempo que se mantenían en los sujetos que habían ingerido placebo. Todo ello sugeriría que los edulcorantes artificiales podrían predisponer a desarrollar la DM2.

 6.- La pèrdida de peso tras la cirugía bariátrica puede revertir las lesiones oculares. -
El estudio incluido en el abstract 1047 ( Soinio et al) “Effects of bariatric surgery on retinal microvascular architecture” plantea el tema de la reversión de las lesiones oculares tras la cirugía bariátrica (CB)
Sobre los efectos de la CB hemos hablado en multitud de ocasiones, sobre cómo es capaz de revertir la DM2, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), e incluso remodelar el corazón o el hígado. En la retina influyen muchos de los FRCV que acompañan a la DM2, de ahí que si mejoran éstos se pudiera pensar que mejorara la retinopatía. Sin embargo, la influencia de la  pérdida súbita de peso sobre los vasos de la retina del paciente obeso sometido a la CB  no es del todo conocida.
Para ello se estudiaron a 22 pacientes obesos operados de CB apareados con 15 controles de la misma edad, pero delgados de un centro de Finlandia. Los exámenes oculares sobre el área vascular retiniana  se realizaron a partir de los 6 meses de iniciarse el estudio. En este tiempo se constató que la media de pérdida ponderal fue de 26 kg al tiempo que había producido una mejoría clara de la arquitectura de los vasos retinianos, algo que no se produjo en el grupo control.
Este estudio sugiere que la CB podría revertir los cambios en el área microvascular producidos por la obesidad, lo que conferiría a los vasos de la retina una cierta plasticidad.

https://www.easd.org/ 

La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) a nivel mundial, y sobre todo en los países occidentales, ha aumentado de manera importante en los últimos años. Este aumento se debe al cambio en muchos factores de los estilos de vida, demográficos y a un mejor diagnóstico (diabetes desconocida).
La diabetes mellitus (DM) es una importante causa de muerte con una cierta variación según regiones o países. 
En España la prevalencia de la DM varía entre el 10-15% de los adultos (13% en el estudio di@betes) y la mortalidad es de 10,4 muertes por 100.000 habitantes, variando según las regiones o autonomías, y representando la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones.
En dos estudios que comentamos de Orozco D et al y según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península (1995). Según la tendencia temporal de mortalidad por DM por provincias entre 1998 y el 2013, este exceso de mortalidad inicialmente focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla que no cambió. Globalmente se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Lo que no se había estudiado fueron la implicación de los factores socioeconómicos en las posibles diferencias geográficas en la mortalidad por DM, cuando la situación socieconómica (SSE) se la relaciona con la evolución de múltiples enfermedades crónicas, al condicionar los comportamientos saludables, sean ejercicio físico, dieta sana, hábitos tóxicos...así como el entorno (más o menos saludables).A su vez la PSE puede condicionar la mejor o peor atención a las complicaciones de la DM al influir en la adherencia terapéutica y el tratamiento. 
El objetivo de este estudio es el de identificar los patrones geográficos de mortalidad por DM en 26 ciudades de España durante los períodos de 1996–2001 y de 2002–2007, al tiempo que se analiza la contribución de los factores socieconomicos, sean en varones o mujeres.
Se trata de un estudio ecológico que evalúa la mortalidad en la DM en dos cortes temporales (1996–2001; 2002–2007) utilizando el censo poblacional como fuente de análisis. Las tasas estandarizadas de mortalidad suavizadas (sSMR) se calcularon utilizando modelos Bayesianos y la puntuación de carencias socieconomicas se calculó según el censo.
Se evaluaron 27.757 defunciones debidas a la DM, siendo la mortalidad más alta en los varones en el período entre 1996-2001. En los hombres la puntuación de carestía socioeconómica y la mortalidad por DM se observó en 6 ciudades en el primer período de tiempo estudiado y en 7 ciudades en el segundo. El mayor riesgo relativo (RR) se observó en Pamplona RR 5,13 (IC 95%  1,32–15,16). 
En las mujeres hubo una asociación significativa entre la puntuación de carestía socioecomica y la mortalidad por DM en 13 ciudades del primer período y en 8 del segundo. La asociación más importante se observó en San Sebastián RR 3,44 (IC 95% 1,25–7,36),
La mortalidad por DM permaneció estable en la mayoría de las ciudades aunque descendió de manera importante en algunas ciudades, incluyendo a Madrid, RR 0,67 en varones y  0,64 en mujeres.
La más altas tasas de mortalidad por esta patología se documentaron en dos ciudades de las islas Canarias (Las Palmas y Santa Cruz de Tenerife) y en algunas ciudades de Andalucía ( Cádiz, Jaén, Córdoba, y Almería).
Concluyen que las tasas de mortalidad por DM estandarizadas por edad fueron más altas en los varones que en las mujeres en el período estudiado. Que la asociación entre la puntuación socioeconómica y la mortalidad por DM fue más fuerte en las mujeres. Que existen desequilibrios claros en la mortalidad por DM en España, permaneciendo constantes en el tiempo y siendo más marcados en las mujeres.
La detección de áreas de alto riesgo es importante para establecer intervenciones de salud pública específicas.  

Aguilar-Palacio, Martinez-Beneito MA, Rabanaque MJ, Borrell C, Cirera L, Daponte A, Domínguez-Berjón MF, Gandarillas A, Gotsens M, Lorenzo-Ruano P, Marí-Dell'Olmo M, Nolasco A, Saez M, Sánchez-Villegas P, Saurina C, Martos C; other MEDEA members.
Diabetes mellitus mortality in Spanish cities: Trends and geographical inequalities. Prim Care Diabetes. 2017 Jun 13. pii: S1751-9918(17)30082-7. doi: 10.1016/j.pcd.2017.05.006. [Epub ahead of print]

Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA, Carratalá-Munuera MC, Gil-Guillén VF.
Trends in Mortality From Diabetes Mellitus in Spain: 1998-2013. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Jun;70(6):433-443. doi: 10.1016/j.rec.2016.09.022. Epub 2016 Nov 5.
[Article in English, Spanish]

Orozco D, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El marzo pasado nos hicimos eco de una comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) de un gran estudio  transversal poblacional realizado en 6 países sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2).  Se trataba de la primera impresión del CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en diversos países y en un entorno poblacional. Y como objetivo secundario la de evaluar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) entre ambos grupos. Los  inh SGLT2 evaluados fueron fundamentalmente la canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países.
El tema de la IC es muy importante porque la mortalidad por esta patología en el paciente con DM2 tiene características de enfermedad oncológica, con supervivencias a los 5 años inferiores al 25%, lo que da que pensar.  De modo que todo lo que se haga para mejorar los resultados de esta patología mejorará de manera drástica la mortalidad cardiovascular (MCV) y la mortalidad por cualquier causa (MCC). Y aunque los niveles elevados de la HbA1c aumentan el riesgo de ICC y de ECV, el control intensivo metabólico no ha demostrado mejorar los resultados de la IC y de la MCV.
El estudio EMPA-REG OUTCOME, con la empagliflocina, un inh de los SGLT-2, como hemos comentado en diversos post, demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo (lo más importante). Y si  bien es cierto que el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)  le falto fuerza estadística para confirmar el efecto de clase al tener la población dividida en prevención primaria y secundaria en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado.
En el CVD-REAL, que comentamos, se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que habían sido recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y a las mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo). Los pacientes   provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), del  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), del  Health Improvement Network (THIN), del Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....La proporción de inh SGLT2 fue de 53% para canagliflocina, 42% para dapagliflocina y 5% para empagliflocina.
En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2 frente a los que estaban tratados con otros ADNI  hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). 
Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (IC 95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y de objetivo conjunto ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (IC 95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
Según los países los resultados fueron bastante homogéneos, lo que refuerza las conclusiones.
Como efectos limitantes no se evaluaron los eventos cardiovasculares  (ECV), fueran el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
Se trata del primer estudio poblacional y multicéntrico (6 países) en el que se demuestra que  los  los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina)  en el mundo real  en comparación con otros ADNI reduce en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. Y todo ello en una población la que el 87% de la misma no era conocedora de presentar enfermedad CV, o sea eran básicamente de bajo riesgo (prevención primaria).
Señalábamos que en este medio estas moléculas se comportan de manera parecida, por lo que al parecer existiría un efecto de clase, al contrario de lo que comentábamos en el post del CANVAS, al tiempo que se reforzaría pues los resultados en ICC y MCC convergerían con los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.


Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925