La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

Hace cuatro años hablamos sobre si la metformina (MET) pudiera ser un factor de riesgo de demencia en el paciente anciano.  Ya comentamos que no existen fármacos sin efectos secundarios, y que la MET, aun siendo un fármaco seguro, los tiene. La MET produce en un 30% de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) algún déficit de vitamina B12, al tiempo que el déficit de ésta se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía y de alteraciones cognitivas en el DM2.
Un trabajo de Imfeld P et al sobre la base de datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71. En el mismo post, mostramos como un trabajo prospectivo de Moore EM et al en Australia mostró como el peor nivel cognitivo entre los pacientes con DM2 se asociaba al consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Que en los individuos con DM2 con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente). De ahí que se supusiera que su efecto cognitivo no sería por la molécula en sí, si no por efecto secundario en la vitamina B12.
Hoy examinamos otro trabajo a partir de los datos del famoso estudio de prevención de la DM2 en pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes, el Diabetes Prevention Program (DPP). Un estudio importante, que comparó la intervención sobre los estilos de vida y la MET frente al placebo en la prevención de la DM2 durante un seguimiento de 2,8 años.  A partir de éste se han extraído recomendaciones sobre los estilos de vida y la MET en la prevención de ésta patología. Tras su finalización el DPP se continuó en el tiempo en el llamado DPP Outcomes Study (DPPOS).
Se midió el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPPOS (12 y 14 años tras la aleatorización del DPP) con el objetivo puesto de si la prevención o retraso de la DM2 mediante los estilos de vida o la MET en personas de alto riesgo de debutar como DM2 podría asociarse con mejor o peor desarrollo cognitivo frente al placebo. Como objetivo primario se determinó el desarrollo cognitivo entre las ramas del DPPOS, y como secundario, se relacionó la glucemia y la DM2 con éste y cuál era el efecto acumulativo de la MET en esta área. La evaluación cognitiva se hizo mediante el
Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), y una puntuación cognitiva compuesta.
Según éste análisis de los 2.280 pacientes introducidos (749 en estilos de vida, 776 con MET y 755 con placebo) y una edad de 63,1± 10,7 años, 67,7 mujeres y 54,6 blancos no hispanos, 20,7% negros no hispanos y 14,6% hispanos…con un 26,6% portadores homo o heterocigotos del gen APOE-«4 para la enfermedad de Alzheimer, no se encontraron diferencias en la cognición entre las ramas de intervención, ni que la intervención sobre los estilos de vida o la prescripción de la MET se relacionara con alteraciones cognitivas. La DM2, en este análisis no se relacionó con la cognición, pero niveles elevados de HbA1c a los 8 años empeoraron la cognición tras ajustarlo por factores confusores. Tampoco el efecto de la exposición acumulativa de la MET se relacionó con la cognición.
Decir que el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) que también estudió la prevención de la DM2 con la modificación de los estilos de vida en intolerantes a la glucosa, tampoco mostró cambios a nivel cognitivo. Sorprende que ni el DPP ni el FDPS actuando sobre los estilos de vida, es decir sobre  la sensibilidad a la insulina (reducción de la DM2 en un 58%) no afecten a la esfera cognitiva.
El tema de la MET es controvertido pues tiene efectos beneficiosos a nivel cerebrovascular y neurodegenerativo, al actuar sobre la inflamación, glucosidación, coagulación…sin embargo la MET aumenta la producción de las sustancias beta-amiloides en modelos animales, causantes de la EA. Y otros en ratones muestran como la MET reduce la aparición de la EA al actuar sobre la insulinorresistencia neuronal.
El tema no queda zanjado.


Luchsinger JA1, Ma Y2, Christophi CA2, Florez H3, Golden SH4, Hazuda H5, Crandall J6, Venditti E7, Watson K8, Jeffries S7, Manly JJ9, Pi-Sunyer FX9; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–1686

¿Es útil el cribado de la enfermedad coronaria en el paciente con diabetes tipo 2?

¿Es útil el cribado de la enfermedad coronaria en el paciente con diabetes tipo 2?

El año pasado ya comentamos como en el estudio Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) (Bansal S et al) tras evaluar el riesgo cardiovascular (RCV) de 1123 pacientes con diabetes mellitus (DM)  asintomática mostró como la prevalencia de isquemia coronaria estimada según la utilización de una prueba de stress con adenosina  en 561 pacientes frente a un grupo que no se le hizo (n=562)  no habían diferencias según el RCV.
Un metaanálisis realizado a raíz de éste y con los estudios publicados hasta ese momento utilizando como  métodos de cribado como el ECG de esfuerzo, el ECO o test nucleares de estrés, o la tomoangiografía computarizada coronaria, mostró como en 5 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  o 3.314 pacientes el cribado de enfermedad coronaria (EC) asintomática no tuvo un impacto detectable en los resultados. Así, los  odds ratios (OR) para la mortalidad por cualquier causa (MCC) fue de  1,00 (IC 95% 0,67–1,50), para muerte cardiovascular (MCV) de 0,72 (IC 95% 0,33–1,57], en el en infarto de miocardio (IAM) 0,71 (IC 95% 0,40–1,27) y un OR de 0,60 (IC 95% 0,23–1,52) para un objetivo compuesto de MCV y IAM no fatal. Se concluyó que no existían  evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática fuera útil en el paciente con diabetes.
Con todo, el tema sigue coleando, y la determinación de la arteriosclerosis subclínica como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) no queda del todo dilucidado y sobre todo en los pacientes con DM, máxime cuando se sabe que la utilización de técnicas como el bypass coronaria o la intervención coronaria percutánea (ICP) tienen alguna influencia en la mortalidad. Más en la primera sobre pacientes con enfermedad de varios vasos (40%), que la ICP que apenas influye en los pacientes con enfermedad coronaria estable con o sin DM.
Con todo el estudio  BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation  2 Diabetes) mostró los beneficios de la revascularización precoz en pacientes con DM2. En este caso, se mostró que el bypass podría ser mejor opción que la medicación sobre todo en pacientes de alto riesgo de enfermedad coronaria. De ahí que la estrategia de cribado de enfermedad coronaria en pacientes con DM2 pudiera estar dirigida a identificar a los pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (multivaso) y sometarlos a cirugía de bypass con lo que reducir los eventos coronarios y la mortalidad. Sin embargo, las evidencias no apoyan esta suposición.
Mostramos un metaanálisis que con una metodología de análisis secuencial de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (TSA) evalúa la potencia de la muestra analizada y la necesidad de realizar estudios ulteriores. El objetivo fue evaluar la eficacia del cribado en pacientes con DM2 asintomáticos de enfermedad coronaria frente al no cribado en la reducción de los eventos CV, fueran IAM fatal, MCV, o MCC.
De las bases de datos médicas, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library y la  clinicaltrials.org se recabó hasta julio del 2016 aquellos ECA que estudiaran esta cuestión y valoraran dichos resultados. Los test de strés para el cribado utilizaron la ECG, ecocardiografía, la escintingrafía, TAC coronario…
Se identificaron 135 referencias que llevaron a incluir 5 estudios con 3315 pacientes (61 años de media con una HbA1c media de 7,6%), 117 MCC y 100 eventos cardíacos durante un seguimiento de 4,1 años. Según éste el cribado de la enfermedad coronaria no se asoció con una disminución del riesgo de MCC con un riesgo relativo (RR) 0,95(IC 95% 0,66 -1,35) o de eventos cardíacos RR 0,72(IC 95% 0,49- 1,06). Mediante la utilización del TSA mostró en la MCC que el límite de inutilidad del cribado se alcanzó, de tal manera que se descartó la diferencia del 40% no necesitando más estudios.
Que aún no habiendo suficiente información con las que pronunciarse en cuanto a los eventos cardíaco (se precisarían 6645 pacientes), los datos actuales continúan manteniendo la idea de que el cribado de la enfermedad coronaria en pacientes con DM2 no previene eventos fatales.
Se necesitan más estudios para evaluar los efectos de cribado en los eventos cardíacos.

Rados DV, Pinto LC, Leitão CB, Gross JL.  Screening for coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ Open. 2017 May 9;7(5):e015089. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015089.

Bauters C, Lemesle G.  Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord. 2016 May 10;16:90. doi: 10.1186/s12872-016-0256-9.


Bansal S, Wackers FJ, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Staib LH, Young LH; DIAD Study Investigators. Five-year outcomes in high-risk participants in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study: a post hoc analysis. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):204-9. doi: 10.2337/dc10-1194. Epub 2010 Oct 7.

El efecto nocebo de las estatinas en las molestias osteomusculares

El efecto nocebo de las estatinas en las molestias osteomusculares


Una revisión de la  US Preventive Services Task Force que comentamos en el blog hace algún tiempo no encontró una asociación entre la utilización de estatinas y eventos adversos en general, así el RR de éstos fue de 0,99 (IC 95% 0,94 a 1,04). En concreto, no detectaron mialgias RR 0,96 (IC 95% 0,79 a 1,16), o alteraciones hepáticas RR 1,10 (IC 95% 0,90 a 1,35).  Tampoco encontraron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (6 ECA en prevención primaria) que se asociara con un aumento de riesgo de diabetes tipo 2 (DM2), RR 1,05 (IC 95% 0,91 a 1,20), solo un ECA (JUPITER) encontró que con estatinas de alta potencia se pudiera asociar a dicho riesgo RR 1,25 (IC 95% 1,05 a 1,49).
Con todo, contrasta, como vimos, con las consideraciones del Consenso  European Atherosclerosis Society Consensus Panel según el que la sintomatología muscular (SAMS), sería en general, el  efecto secundario más conocido y prevalente de las estatinas, pues afecta entre el 7-29%, según los estudios, sin elevar -o muy ligeramente- las enzimas musculares (creatinina fosfocinasa -CPK).  Cuando éstas se elevan  10 veces su valor se hablaría de miositis, cuya prevalencia se encuentra entre 1/1000-1/10.000 personas que consumen estatinas anualmente, dependiendo del tipo y dosis de estatina y de otros factores concomitantes. La miositis se define, por tanto, como la asociación de la elevación de las enzimas musculares (CPK) en el suero, o sea marcadores de destrucción muscular junto con una sintomatología muscular.
Como señalamos el  SAMS es una causa frecuente de interrupción del tratamiento (hasta el 65%, según alguna serie) y de falta de adherencia al mismo. La sintomatología que se describe es  dolorimiento, entumecimiento, rigidez, calambres, debilidad muscular... Habiendo grandes diferencias entre los ECA y los estudios observacionales, muchos más casos en estos últimos.
A este respecto comentamos un post hoc de la rama lipídica del  Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA). Un ECA realizado en pacientes de entre 40-79 años con hipertensión arterial (HTA) y al menos tres factores de riesgo cardiovascular (FRCV), sin historia de infarto agudo de miocardio (IAM) con colesterol basal de 6,5 mmol/l o inferior, que no tomaban estatinas o fibratos, y que fueron aleatorizados a tomar atorvastatina 10 mg (n=5101) o placebo
(n=5079) en doble ciego entre febrero del 1998 y diciembre del 2002, con un seguimiento medio de 3,3 años, hasta que se interrumpió.
Tras la finalización prematura del ECA dada la eficacia de  la atorvastatina, y por motivó éticos, se abrió el “ciego” del estudio y se les ofreció tomar atorvastatina diariamente a los pacientes, entre diciembre del 2002 y junio del 2005. Se siguieron a 9889 pacientes, de los que 2/3 quisieron tomar atorvastatina  (6409 con atorvastatina y 3490 sin ella) durante 2,3 años.
Se analizaron diversos efectos adversos no observando diferencias entre los grupos pero que en el caso de los  SAMS fue sensiblemente mayor entre el grupo que tomaba la atorvastatina 10 mg (161, 1,26% por año) frente a los que no (124, 1,00% por año), un RR 1,4 (1,10–1,79]; p=0,006.
Que contrastó con los escasos SAMS de  ASCOT-LLA en su fase ciega en los que no hubo diferencias entre el grupo de intervención y el grupo control.
Ello lleva a pensar en un efecto “nocebo” en el que el exceso de molestias musculares (41%) se producirían tras la advertencia que les hiciera su médico sobre este efecto secundario y no cuando no sabían que sustancia estaban ingiriendo. Todo ello nos lleva a pensar que gran parte de la “leyenda” de las  SAMS producidas por las estatinas está generada por los mismos médicos al informar sobre unas molestias frecuentes que se dan tanto en los pacientes que toman como en los que no toman estas sustancias. Se adjunta una editorial escrita por médicos españoles, Pedro-Botet J, Rubies-Prat J.


Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 May 2. pii: S0140-6736(17)31075-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. [Epub ahead of print]

Pedro-Botet J, Rubies-Prat J. Statin-associated muscle symptoms: Beware of the nocebo effect. Lancet 2017: DOI:10.1016/S0140-6736(17)31163-7. Editorial

Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016 Nov 15;316(19):2008-2024. doi: 10.1001/jama.2015.15629.

Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043. Epub 2015 Feb 18.

Los inhibidores DPP-4 se asociarían con menor riesgo de arteriopatía periférica y amputación de extremidades inferiores

Los inhibidores DPP-4 se asociarían con menor riesgo de arteriopatía periférica y amputación de extremidades inferiores

La arteriopatía periférica (AP) es una complicación frecuente, precoz en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2),  y que en muchas ocasiones ya se encuentra en el diagnóstico. La isquemia de las extremidades inferiores es causa de claudicación intermitente y de  úlceras diabéticas antesala de la amputación. La AP es a su vez un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) que incrementa el riesgo de eventos cardio o cerebrovasculares (AVC).
El tema de la influencia de los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) y su efecto en el riesgo de amputaciones ha vuelto a salir a la palestra con los datos del CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) que vimos en un post anterior. De ahí que nos preguntemos ¿Cómo se comportan otros ADNI en este aspecto?
La AP es extremadamente frecuente entre los pacientes con DM2, aumenta con la edad y la evolución de la enfermedad, sobre todo en pacientes con enfermedad renal terminal y fumadores.
Los fármacos incretínicos, y en concreto los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), han mostrado en modelos animales que son capaces de reducir o retrasar la arteriosclerosis al mejorar la disfunción endotelial, reducir la presión arterial (PA) y la inflamación (efecto “pleiotropico”). O sea, a priori parecen tener efectos cardiovasculares beneficiosos, algo que no han demostrado en los diferentes estudios de no inferioridad cardiovascular en pacientes de alto riesgo que se han publicado y hemos comentado en otros post.
Sin embargo, los datos con respecto a la AP son escasos, y ninguno de gran calado, pero se podría esperar que estos fármacos pudieran reducir la incidencia de esta enfermedad y reducir el riesgo de amputación.
Para ello se hizo un estudio poblacional con grupo control utilizando la base de datos Taiwan’s
National Health Insurance Research Database (NHIRD) con la que comparar la incidencia de  AP entre los pacientes con DM2 que utilizaban los inh DPP-4 y aquellos que no.
La NHIRD incluye al 98,4% de la población de Taiwan (22.96 millones de personas). De la cohorte utilizada que representa a la mayoría de la población con DM de Taiwan se identificó una muestra de 120.000 pacientes mayores de 20 años diagnosticados desde el 1999 (cuando los inh DPP-4 fueron comercializados en dicho país). Todos los pacientes fueron seguidos hasta el fallecimiento o el final del 2013. Se excluyeron aquellos con antecedentes de PA o utilización previa de inh DPP-4 al inicio del estudio. Cada paciente que utilizaba un inh DPP-4 se le aparejó un control según edad y lugar de residencia. En total se estudiaron 82.169 parejas de pacientes con DM2  utilizadores y no utilizadores de inh DPP-4 entre el 2009-11.
La media de edad de los pacientes introducidos fue de 58,9± 12 años en donde el 54% eran varones. En el seguimiento medio de 3 años (máximo 4,8 años) se diagnosticaron 3.369 AP en pacientes que utilizaban inh DPP-4 y 3880 AP en pacientes que no los utilizaban, lo que mostró que los pacientes que utilizaban los inh DPP-4 se asociaron con un menor riesgo de AP, hazard ratio (HR) 0,84 (IC 95% 0,80-0,88), esta asociación se mantuvo en los distintos subgrupos. Del mismo modo los pacientes que utilizaban los inh DPP-4 redujeron el riesgo de amputación de extremidades inferiores (EEII) frente a los que no utilizaban estos ADNI, el HR 0,65 (IC 95%, 0,54-0,79).
Concluyen que del análisis de los datos de una importante cohorte de base poblacional de pacientes con DM2 puede inferirse que la utilización de los inh DPP-4 se asociaría con un menor riesgo de AP (16%)  y de amputación de EEII.
Con todo, hay que destacar como factor limitante que el efecto vasoprotector de los inh DPP-4 se dio solo en aquellos que a la vez tomaban metformina (el 86%) (MET) (análisis del subgrupo). El subgrupo que no tomaba MET (14%) se debía a problemas renales. 
Otra limitación fue falta de conocimiento de la situación metabólica de los participantes (HbA1c) y otros datos como el índice de masa corporal, la actividad física, el hábito tabáquico…A su vez falto conocer los datos de las angiografías, las PA se diagnosticaron en base a la codificación internacional a partir de las visitas médicas. Por último, 3 años de seguimiento es poco tiempo para estudiar este tipo de patologías.
Con todo, este estudio es el primero de su clase que estudia este tema y que sugiere que los inh DPP-4 podrían reducir el riesgo de AP y de amputación de EEII.

Chang CC, Chen YT, Hsu CY, Su YW, Chiu CC, Leu HB, Huang PH, Chen JW, Lin SJ.
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, Peripheral Arterial Disease, and Lower Extremity Amputation Risk in Diabetic Patients. Am J Med. 2017 Mar;130(3):348-355. Doi: 10.1016/j.amjmed.2016.10.016. Epub 2016 Nov 22.

Los resultados finales del CANVAS y del CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Los resultados finales del  CANVAS y del  CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Siguen las malas noticias sobre la canagliflozina y justo antes de presentarse sus estudios de no inferioridad cardiovascular CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus).
El año pasado ya nos hicimos eco de que la  European Medicines Agency (EMA) relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Eran datos del CANVAS, en aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
Comentamos como el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado, y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también hizo lo propio.
Ahora, tras finalizar ambos estudios, el  CANVAS y el  CANVAS-R, se advierte por parte de la FDA de que existe el riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores y en los pies en pacientes que recibieron canagliflocina con respecto a los que  aleatoriamente tomaron un placebo. Las amputaciones se produjeron mayoritariamente en los dedos y en la mitad del pie, aunque también hubo casos que implicaron la pierna, por debajo de la rodilla, e incluso ambas extremidades inferiores.
Los datos publicados del CANVAS muestran que 5,9 de cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina presentaron estas complicaciones, frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo. Y en el CANVAS-R el riesgo de amputaciones fue el equivalente a 7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo.
Este hecho ha instado a la FDA a indicar estas advertencias (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
Se insta por tanto a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas y evitar las amputaciones. Por otro lado, si  existieran antecedentes de amputaciones previas, enfermedad arterial periférica, neuropatía, o úlceras diabéticas previas deberían ser especialmente vigilados. Sí existieran complicaciones derivadas en el pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.
En el caso de producirse úlceras diabéticas, incremento del dolor en el pie, o infección, debe valorarse la interrupción del tratamiento.
El mecanismo por el que la canagliflocina incrementa el riesgo de amputación no queda aún claro.
Recordamos que el riesgo entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente”, pero como comentamos,  suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 

Borrador de la actualización de la Guía de Práctica Clínica de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

Borrador de la actualización de la Guía de Práctica Clínica de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

Acaba de salir publicado (mayo del 2017) el borrador de una nueva Guía de Práctica Clínica (GPC), o más bien una actualización de la del 2010, sobre el tratamiento de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Con una  metodología de gradación de la evidencia propia, desde 1++ (metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con muy  bajo riesgo de sesgos)…hasta 4 (opinión de expertos), haciendo las recomendaciones según la “fuerza” (strength) de la evidencia. La estructura y contenidos en gran medida son los ya publicados en la SIGN 116 (2010) sobre el manejo de la diabetes mellitus (DM). Con todo, dado el tiempo pasado los nuevos ECA publicados han obligado a una actualización de la misma, menos en la sección 3  (objetivos del control glucémico) que son los mismos que la SIGN 116. Escasos cambios en el capítulo de la “metformina (MET), morbilidad y mortalidad cardiovascular (MCV)”, hasta revisiones profundas por ejemplo de la rosiglitazona, de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 (Inh DPP-4), de los agonistas de los glucagon like péptido-1 (GLP-1). Así mismo se ha revisado, señalan, completamente el algoritmo de tratamiento (aunque no aparece el documento que leo.
Se mantiene el objetivo glucémico de 7% (53 mmol/mol) con el que reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares, dejando el umbral del 6,5% (48 mmol/mol) para el diagnóstico. Como es habitual los objetivos deben ser individualizados según riesgo/beneficios  derivados del riesgo de hipoglucemias o aumento de peso.
La MET se sigue considerando la primera opción en el tratamiento oral de los pacientes con DM2. Las sulfonilureas (SU) deberían ser consideradas en la primera línea del tratamiento en pacientes que no tengan sobrepeso, que tengan intolerancia o contraindicación a la MET. Pueden añadirse en la segundo línea de tratamiento a  otros antidiabéticos orales (ADO) e incluso en la triple terapia. El tratamiento con SU puede asociarse con aumento de peso y/o hipoglucemia.
En cuanto a las glitazonas, la pioglitazona puede utilizarse en doble o triple terapia en combinación con las MET, SU, inh DPP-4 o la insulina. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). Debe tenerse en cuenta el riesgo de fractura si se utiliza durante largo tiempo, así como ser conscientes de que aumentan el riesgo de edema periférico y ganancia ponderal  (no se menciona el cáncer de vejiga en las precauciones). En cuanto a la rosiglitazona se remiten a la revisión de la European Medicines Agency (EMA) de septiembre del 2010 sobre que los riesgos de problemas cardiovasculares sobrepasan sus posibles beneficios metabólicos, y por la que fue suspendida en Europa. Se señalan los cambios de la US Food and Drug Administration (FDA) sobre el levantamiento de  las restricciones de su uso a partir del 2015 en EEUU.
En cuanto a los inh DPP-4 deben ser tenidos en cuenta en la doble o triple terapia en combinación con la MET, SU, glitazonas o la insulina.
En cuanto a los inhibidores de las alfaglucosidasas, comentan que la acarbosa debe seguirse considerando como un tratamiento de la hiperglucemia en el paciente con DM2.
Los GLP-1 pueden ser considerados en paciente con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 en combinación con otros ADO o la insulina basal cuando no se alcanza el correcto control glucémico. Podría ser una alternativa a la insulina en paciente tratados con MET y/o SU.
Los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba sodio-glucosa (inh SGLT-2) pueden añadirse a la terapia con MET en paciente con DM2 cuando el riesgo de hipoglucemia es una preocupación o cuando se busca la pérdida de peso. También se hacen eco, como están recogiendo todas las GPC recientes, de que cuando el paciente con DM2 tiene un RCV establecido, la utilización de los inh SGLT-2 sería beneficiosa añadida a la MET (actualmente solo demostrado con la empagliflocina).
En cuanto al tratamiento con  insulina se recomienda continuar con la MET cuando la insulina se añade al tratamiento con el fin de alcanzar el control metabólico. En estos caso una dosis de insulina NPH antes de acostarse (bedtime) sería la recomendada. Los análogos lentos de la insulina pueden utilizarse según el grado de preocupación en el riesgo de hipoglucemia. La dosificación de ésta se hará según los niveles de glucosa basal en ayunas. Si no se alcanzan los niveles de HbA1c previstos puede pensarse en añadir dosis de insulina prandial (sea insulina humana soluble o análogos rápidos).
Se trata de un borrador de tal modo que pueden haber variaciones.
Solo cabría destacar que se mantienen a las SU en primera opción si la MET está contraindicada o no se tolera.  

Pharmacological management of glycaemic control in people with type 2 diabetes. A national clinical guideline. PEER REVIEW DRAFT May 2017 
http://www.sign.ac.uk/pdf/Diabetes_peer_review_draft.pdf

Scotitish Intercollegiate Guidelines Network. Management of diabetes. A
National Clinical Guideline. Edimburgh:Scottish Intercollegiate Guidelines Network,
2010. 

Frecuencia del cribado retinográfico en el paciente con diabetes tipo 1

Frecuencia del cribado retinográfico en el paciente con diabetes tipo 1

En el documento de la  American Diabetes Association (ADA) sobre la retinopatía diabética (RD) que comentamos en un post anterior señalamos como la duración de la diabetes mellitus (DM), el control glucémico, la hiperglucemia eran los factores más consistentemente relacionados con la RD. Que el clásico Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostró claramente en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) que existían diferencias significativas entre el tratamiento intensivo frente al convencional en la aparición y desarrollo de la RD (prevención de un 27% frente al brazo convencional). Que en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticado el también clásico  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)  mostró como el control glucémico reducía el riesgo de RD (35% reducción de la microangiopatía de una HbA1c del 9 al 8%). Conclusiones que fueron refrendadas en el estudio  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye pero ya en pacientes con DM2 de años de evolución.
 A grandes rasgos, la RD se inicia como una RD leve no proliferativa (RDNP) con microaneurismas progresando  a una RD proliferativa (RDP) con el crecimiento de nuevos vasos en la retina y en la cara posterior del vítreo. La pérdida de visión por la RD se debe, o al edema macular (EM) con pérdida de la visión central; o por la creación de nuevos vasos en la  RDP y la contracción que acompaña a la fibrosis de los tejidos (tracción de la misma con desprendimiento de la retina) con pérdida de la visión; o, en  el caso que los nuevos vasos pueden sangrar produciendo una hemorragia prerretiniana o vítrea que puede producir un daño en las neuronas de la retina.
El documento del ADA recomienda en los DM2 el examen inicial se debe realizar con una dilatación amplia y ser examinado por un oftalmólogo u optometrista (B). Un examen oftalmológico cada dos años si no existen signos de RD sería suficiente;  y más frecuente (anual o más) con dilatación si existen RD o signos que amenacen la visión (B).
La retinografía puede servir como una herramienta de cribado de RD pero no sustituye el examen completo del ojo por personal especializado que debería realizarse inicialmente y a intervalos regulares (E), señalan.
Hoy traemos aquí un documento a partir de los datos del DCCT, que como saben, fue un estudio iniciado en el 1982 y finalizado el 1993, con una prolongación en el tiempo con el seguimiento de la cohorte en el  Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) a partir del 1994, y con un programa regular (de 6 meses a 4 años) de fotografías del fondo ocular (FO) durante más de 30 años.
En general se admite un cribado anual de la RD en el paciente con DM1 a partir de los 3-5 años  del diagnóstico.
El objetivo de este estudio es establecer según la evidencia que proporciona su seguimiento un programa de cribado mediante FO con la que prevenir de la manera más eficiente posibles aquellos cambios en la retina que amenacen la visión. Determinando la frecuencia de cribado e individualizandolo según los factores de riesgo registrados. En base a los fotogramas de los estudios DCCT/EDIC se determinó mediante un modelo de Markov la  probabilidad de la aparición de una RDP o un edema macular en pacientes con varios signos incipientes de RD, fuera ausencia de RD,  RDNP moderada o grave. En este modelo se incluyeron los factores de riesgo conocidos de progresión de la RD. 
Globalmente la probabilidad de un 5% de progresión a  RDP o a un edema macular clínico se estableció en un cribado cada 4 años en aquellos sin RD detectada, de 3 años en los que tenían una RD leve, de 6 meses en aquellos con RD moderada y de tres meses entre los que tenían una  RDNP grave. El riesgo de progresión estuvo fuertemente relacionado con los niveles de HbA1c.
El riesgo de progresión de no tener una RD a presentar una  RDP o un edema macular clínico fue del 1,0% a los 5 años en pacientes con una HbA1c del 6%,  pero del 4,3% a los 3 años cuando los niveles eran del 10%.  Durante los 20 años de seguimiento la aplicación de este programa de frecuencias de cribado de la RD condujo a reducir el número de éstas en un 58%, con el consiguiente ahorro de recursos.
Concluyen que en pacientes con DM1 se debería realizar un abordaje individualizado de los cribados de la RD según el estado actual de ésta y la HbA1c. Este tipo de programa de cribado reduce la frecuencia de exámenes con el consiguiente ahorro de recursos sin afectar a la evolución de la RD,.

DCCT/EDIC Research Group, Nathan DM1, Bebu I2, Hainsworth D3, Klein R4, Tamborlane W5, Lorenzi G6, Gubitosi-Klug R7, Lachin JM2. Frequency of Evidence-Based Screening for Retinopathy in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Apr 20;376(16):1507-1516. doi: 10.1056/NEJMoa1612836.

Solomon SD, Chew E, Duh EJ, Sobrin L, Sun JK, VanderBeek BL, Wykoff CC Gardner TW. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):412-418. doi: 10.2337/dc16-2641.

Más sobre el hígado graso y la diabetes tipo 2

Más sobre el hígado graso y la diabetes tipo 2

Sobre el hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), hemos hablado en diversas ocasiones habida cuenta que es la patología hepática más común y prevalente en la población con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) llegando a cifras cercanas al 70% según la técnica utilizada.  Los criterios para su diagnóstico son los siguientes: 1.- presencia de esteatosis hepática (más de un 5% de grasa en los hepatocitos por histología o más de un 5,6% por técnicas de resonancia magnética (RMN)), 2.- ausencia de consumo de alcohol (inferior a 21 consumiciones por semana en varones o 14 en mujeres), 3.- descartar otras causas de esteatosis hepática. Hay que distinguirla de la esteatohepatitis no alcohólica  (NASH), en la que además existe inflamación hepática, necrosis celular, fibrosis perilobular y eventualmente cirrosis. El paciente con DM2 en general, tiene una  NAFLD más grave que está relacionada con un peor control metabólico, aumento del riesgo cardiovascular (RCV) y con un mayor riesgo de progresión a carcinoma hepatocelular.
La  NASH es una situación clínica grave que con frecuencia no se diagnostica por la escasa sensibilidad de los test diagnóstico (la alanine transaminasa -ALT- y la ecografia hepática) y por que la biopsia hepática se realiza escasamente. Una situación que puede ser la causa de que en los pacientes con DM se diagnostique cirrosis criptogenéticas en una proporción muy superior a la población sana. En este sentido se señala que la  NASH sería la principal causa de trasplante de hígado en EEUU.
El diagnóstico de la NAFLD  depende del método diagnóstico que se utilice. La prevalencia teniendo en cuenta la ALT es más bien bajo, debido a la sensibilidad de la prueba según el punto de corte utilizado (40 IU). En este sentido se ha sugerido utilizar puntos de corte de 30 UI en varones y de 19 UI en mujeres para mejorar la sensibilidad de ésta.
La ecografía hepática dada su disponibilidad y bajo coste se ha convertido en la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, yendo su sensibilidad del 60 al 94% según los estudios. Con todo la prueba no distingue entre las NAFLD moderadas o graves, solo entre  NAFLD y la ausencia de la enfermedad. Siendo la sensibilidad de la ecografía superior a la determinación de la ALT, éstas son inferiores a otras pruebas como la  RMN tipo Proton magnetic resonance spectrocopy (1 H-MRS) o la biopsia hepática.
Existen, sin embargo, algoritmos basados en datos metabólico y antropométricos (IMC, circunferencia de cintura, triglicéridos, y glutamil transferasa -GGT-) lo que conforman en Indice Graso del Hígado (IGH), y que se han asociado con el diagnóstico de  NAFLD. Sin embargo, comparado con el método de  1 H-MRS este índice solo clasificó al 42% de los pacientes:
En cuanto a la evaluación de la fibrosis existen diferentes pruebas e índices, como el FibroTest, la puntuación NAFLD de fibrosis, la puntuación BARD, el índice FIB-4 (Fibrosis-4), y la puntuación del  NAFIC entre otros. Los biomarcadores en este sentido han mostrado resultados decepcionantes (keratina-18, factor 21 de crecimiento fibroblástico…).
Tanto el Fibroscan como la RMN elastográfica (MRE) tendrían una buena correlación con los hallazgos histológicos evitando con ello la biopsia hepática. Mejor el MRE que el Fibroscan pero también es más caro y poco accesible.
La biopsia hepática se utilizaría únicamente para el diagnóstico de la NASH pues las técnicas no invasivas no serían tan sensibles para valorar esta condición.
En cuanto al tratamiento indican debe focalizarse en 5 aspectos: 1.- intervención sobre los estilos de vida, 2.-tratamiento farmacológico de la enfermedad hepática, 3.- tratamiento de la hiperglucemia, 4.-tratamiento de la dislipemia y 5.- control de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
Los tratamientos farmacológicos, tal como hemos visto en otros post, son limitados, manteniéndose aún hoy a los cambios de los estilos de vida el tratamiento standard. Si bien es cierto que solo aplicando estas medidas raramente se consigue la curación NASH y su mantenimiento en el tiempo.
Para conseguir alguna mejoría (Promrat et al) haría falta reducciones del peso de al menos un 7% a partir de las 48 semanas y con una dieta hipocalórica ejercicio físico (al menos 200 minutos/semana). En este sentido las reducciones de peso con la cirugía bariátrica han conseguido reduciones de la esteatosis hasta en un 90%, en la esteatohepatitis en un 80% y en la fibrosis un 65%. Con todo, las limitaciones de los estudios en este sentido llevan a la Cochrane a concluir que es pronto para recomendar la cirugía bariátrica como tratamiento de estas enfermedades. 
A su vez no han encontrado excesivas diferencias entre los distintos tipos de dietas (baja en grasas, hipoglucídicas,..) y sus efectos en la NAFLD.
 De ahí que aconsejen añadir a éstos algún tratamiento farmacológico sobre todo en aquellos con enfermedad avanzada o riesgo de progresión de la misma. En este sentido existen estudios recogidos por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) de tratamientos primariamente utilizados para otras indicaciones que pueden ser útiles en la NASH; así la pioglitazona, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…
Un documento muy completo e interesante.

Bril F1, Cusi K2,3. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.

Uno de cada cinco pacientes con periodontitis grave tiene diabetes mellitus

Uno de cada cinco pacientes con periodontitis grave tiene diabetes mellitus

En diversas ocasiones hemos hablado de la de la enfermedad periodontal como una complicación de la diabetes mellitus (DM).  La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a los sistemas de soporte del diente a los tejidos conectivos y al alveolo óseo (ligamento periodontal, encía, hueso alveolar..). Se trata de la causa más frecuente de pérdida de piezas dentales. La progresión de la patología periodontal afecta a los tejidos circundantes del diente haciendo que se mueva y al final caiga. Se trata de una respuesta inmunológica anómala del cuerpo frente a la placa bacteriana dental. Esta respuesta alterada está influida por los estilos de vida y las enfermedades del individuo. Así el tabaquismo, las enfermedades crónicas sistémicas y, en concreto, la DM serían causas frecuentes. También es más prevalente en la obesidad, la depresión mayor, la edad avanzada y el sexo masculino.
Se estima que la prevalencia de la periodontitis  es de dos a tres veces más frecuente en la DM que en la población general, al tiempo que está fuertemente asociada con el mal control glucémico. Estas dos razones hace que los dentistas sean de gran ayuda en el cribado de la DM y de su control metabólico, y que sea por ello que los Standards de la American Diabetes Association (ADA ) dediquen un apartado a esta cuestión. La utilización de sistemas de química seca (una gota de sangre del dedo) con los que determinar la HbA1c en las consultas de los odontólogos sería una manera eficaz de diagnosticar este tipo de pacientes.
El objetivo del estudio que comentamos fue la determinar la HbA1c de esta forma en pacientes con o sin periodontitis que acudieron a una clínica dental con las que determinar la presencia de DM y de prediabetes.
Se estudiaron a 313 individuos (48,4 años de media) de una Clínica Universitaria, 126 tuvieron una periodontitis moderada, 78 una periodontitis grave y 109 no presentaron esta patología. Los análisis de HbA1c se obtuvieron por un sistema de química seca. A partir de aquí se determinó la prevalencia de prediabetes y de DM entre ambos grupos.
Los pacientes con periodontitis grave eran frecuentemente varones, fumadores y su índice de masa corporal (IMC) mayor que los controles sin periodontitis.
Según este análisis la presencia de una periodontitis moderada o grave se asoció con una HbA1c mayor 6,1 ±1.4%  y  6,3±1,3% respectivamente, comparada con el grupo control sin periodontitis 5,7±0,7%  (p=0,003).  O lo que es lo mismo hubo una sobrepresentación de pacientes con moderada o grave periodontitis en los que se sospechó que tuvieran DM (23% y 14%) o la prediabetes (47% y  46%) frente a aquellos sin periodontitis (10% y  37%, p=0,010).
El 18,1% de los pacientes en los que se sospechó una DM nueva (HbA1c superior a 6,5%) se tuvo una periodontitis grave en comparación con el 9,9 y el 8,5% de los que presentaban una periodontitis moderada o ausencia de esta patología (p = 0,024).
Concluyen que la consulta del dentista, sobre todo en la atención de pacientes con periodontitis, es un lugar adecuado para realizar una labor de cribado de la DM y de la prediabetes por la cantidad de nuevos casos de DM (18%) que se detectan.  Uno de cada cinco pacientes con periodontitis grave tendría una DM desconocida.
El diagnóstico temprano y el tratamiento consecuente de la DM como de la prediabetes ayudaría a prevenir las complicaciones derivadas de estas condiciones y beneficiaría a su vez al tratamiento y prevención de la periodontitis.

Teeuw WJ1, Kosho MX1, Poland DC2, Gerdes VE3, Loos BG1.  Periodontitis as a possible early sign of diabetes mellitus. BMJ Open Diabetes Res Care. 2017 Jan 19;5(1):e000326. doi: 10.1136/bmjdrc-2016-000326. eCollection 2017.


Luo H1, Pan W2, Sloan F2, Feinglos M2, Wu B3. Forty-Year Trends in Tooth Loss Among American Adults With and Without Diabetes Mellitus: An Age-Period-Cohort Analysis. Prev Chronic Dis. 2015 Dec 3;12:E211. doi: 10.5888/pcd12.150309.

Michalowicz BS, Hyman L, Hou W, Oates TW Jr, Reddy M5, Paquette DW6, Katancik JA, Engebretson SP; Diabetes and Periodontal Therapy Trial Study Team. Factors associated with the clinical response to nonsurgical periodontal therapy in people with type 2 diabetes mellitus. J Am Dent Assoc. 2014 Dec;145(12):1227-39. doi: 10.14219/jada.2014.92.

Diferencias y similitudes entre los agonistas del glucagon-like péptido 1

Diferencias y similitudes entre  los agonistas del glucagon-like péptido 1

De vez en cuanto vamos repitiendo los temas, sobre todo si se tratan de revisiones sistemáticas, habida cuenta que las evidencias pueden ir cambiando. No hace mucho hablamos del último análisis de Mannucci & Monami M sobre la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos. Vimos cómo éstos fármacos, sean los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4) o los agonistas del glucagon-like péptido 1 (GLP-1), al carecer efectos sobre el incremento de peso y sobre las hipoglucemias los hace a priori especialmente seguros en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Según el análisis de  Mannucci & Monami en cuatro ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaban a la alogliptina, saxagliptina, sitagliptina o lixisenatide no se incrementó el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) con respecto al placebo en pacientes con DM2 de alto RCV o con ECV, si bien es cierto que hubo un incremento en las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) asociado a la utilización de saxagliptina (SAVOR-TIMI 53), pero no con la sitagliptina (TECOS), el lixisenatide (ELIXA) y el liraglutide (LEADER). Incluso, un ECA (LEADER.) con liraglutide mostró una reducción del riesgo de ECV del 13% frente a placebo. Concluían que la terapia a base de derivados incretínicos no parece incrementar el riesgo de ECV en el espacio de  tiempo estudiado (entre 2-4 años ).
Hoy traemos aquí una revisión sistemática sobre la seguridad de los  GLP-1. Como es conocido estos fármacos se diferencian con el resto de andiabéticos no insulínicos (ADNI) en que no provocan hipoglucemias, y con los  inh DPP-4, que son capaces de reducir el peso en pacientes con sobrepeso u obesidad. 
Los GLP-1 se clasifican por su duración y acción, en GLP-1 de acción larga (albiglutida, dulaglutida, exenatida semanal, liraglutida, semaglutida y taspoglutida)  o corta (exenatide dos veces al día, y el lixisenatida). No todos están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), solo el exenatida dos veces al día, el lixisenatida, el liraglutida, el albiglutida, el 
dulaglutida, y el exenatide semanal.  La utilización de estos fármacos según el American Diabetes Association (ADA)/European Association for the study of Diabetes (EASD) deben introducirse en el segundo escalón terapéutico junto con modificación de los estilos de vida y la metformina (MET). El problema es que no existen estudios de comparación directa  “head to head” según la eficacia y seguridad  que permitan hacer recomendaciones específicas en la elección de dichos fármacos en la práctica clínica.
Por ello proponen aquí un metaanálisis de redes con mezcla de tratamientos y comparación de los mismos que permita extraer conclusiones al respecto.
Para ello se hizo una búsqueda hasta junio del 2016 sobre ECA de entre 24-32 semanas de duración en GLP-1 (albiglutida, dulaglutida, exenatida semanal, liraglutida, taspoglutida,  exenatide dos veces al día, y el lixisenatida) frente a placebo, estudiando los resultados cardiometabólicos y de seguridad de los fármacos utilizando un metaanálisis con sistema de mezclado comparativo.
En total se incluyeron 34 ECA (14.464 individuos, excepto con semaglutide). En cuanto a la reducción de la HbA1c y la glucosa basal (GB) el rango fue de -0,55% y -0,73 mmol/l en el lixisenatide al 1,21% y 1,97 mmol/l con el dulaglutide. No existiendo diferencias dentro del grupo de los GLP-1 de corta acción exenatide dos veces al día, y el lixisenatida) entre ellos y dentro del grupo de larga acción (albiglutida, dulaglutida, exenatida semanal, liraglutida,y taspoglutida).
En comparación con el  exenatide dos veces al día, el tratamiento con el dulaglutide se asoció con una mayor reducción de la HbA1c y de la GB (0,51% y 1,04 mmol/l respectivamente), seguido por el liraglutide (0,45%  y 0.93 mmol/l respectivamente) y la exenatida semanal (0,38%  y 0,85 mmol/
l, respectivamente). Reducciones parecidas se encontraron cuando estos agentes se compararon con el lixisenatida. En comparación con el placebo todos ellos, excepto el albiglutide, reducen el peso y aumentan el riesgo de efectos gastrointestinales, al tiempo que todos los GLP-1 excepto el dulaglutide y el taspoglutide, reducen la presión arterial sistólica.
Cuando los GLP-1 se comparan entre ellos no se encontraron diferencias especialmente significativas en pérdidas de peso, reducción de la PA y del riesgo de hipoglucemia. El albiglutide sería el que tendría el menor riesgo de presentar náuseas y diarrea y el exenatide semanal que el menor riesgo de vómitos.
Concluyen que  los ECA muestran que todos los GLP-1 mejoran el control glucémico y metabólico, y el peso corporal, incrementando el riesgo de efectos adversos gastrointestinales frente al placebo.
No se encontraron diferencias  entre los GLP-1 de acción corta entre sí, y los de acción larga entre sí. 
El dulaglutide, liraglutide o el exenatide semanal  fueron superiores al exenatide dos veces al día y al lixisenatide en la reducción de la HbA1c y la GB. No hubo diferencias en el riesgo de hipoglucemia entre los tres agentes. El exenatide semanal es el que tuvo menor riesgo de presentar vómitos.

Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D, Webb DR, Khunti K, Davies MJ1. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diabetes Obes Metab. 2017 Apr;19(4):524-536. doi: 10.1111/dom.12849. Epub 2017 Feb 17.

Mannucci , Monami M.  Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017 Jan;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4. Epub 2016 Nov 14.