La pioglitazona previene los accidentes vásculo-cerebrales en paciente con insulinorresistencia

La pioglitazona previene los accidentes vásculo -cerebrales en paciente con insulinorresistencia

La pioglitazona parecía ser un fármaco amortizado. Sus efectos sobre la vejiga y la insuficiencia cardíaca lo habían relegado a un segundo término. De un tiempo a esta parte vuelve a ser noticia al ponerse en duda sus efectos sobre la vejiga y por el hecho de poder ser una asociación eficaz con las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO) sean inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4  (inh DPP4 y fundamentalmente los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2. 
Hoy traemos aquí un tema colateral que tiene su importancia, y es el de la posible influencia en el accidente vásculo-cerebral (AVC), y concretamente en el ataque isquémico transitorio (AIT).
El mecanismo por el que actúa la pioglitazona disminuyendo la resistencia a la insulina (RI) podría ser útil en estas situaciones, pues señalan que el 50% de los pacientes con antecedentes de AIT, sin tener DM2, tiene RI. En los pacientes con DM2 la RI es un hecho habitual.
La presencia de RI incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) al estar asociado con la hipertensión arterial (HTA), la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la dislipemia, la disfunción endotelial, la hipercoagulabilidad, y la inflamación. La sensibilidad a la insulina se incrementa con el ejercicio físico, la dieta, la pérdida de peso y con cierta medicación. Dentro de éstas, las más potentes son las glitazonas que actúan activando los receptores de  los" peroxisome proliferator activated receptor" ( PPAR-γ). La pioglitazona, por su parte, la única comercializada en nuestro medio, ha mostrado que reduce  los eventos cardiovasculares (ECV) incluido el AVC en pacientes con DM2. 
El tema que estudia este ensayo clínico aleatorizado (ECA) es si la pioglitazona podría reducir las tasas de AVC e infarto de miocardio (IAM) en individuos sin DM2 con IR tras un AIT.
Se trata de un ECA multicéntrico en el que se aleatorizó a 3.876 pacientes que habían sufrido recientemente AVC isquémico o AIT a recibir pioglitazona 45 mg/d o placebo. Se eligieron pacientes no DM2 pero con criterios de RI o una puntuación superior a 3 en el índice de evaluación de RI (HOMA-IR). 
El objetivo primario fueron los casos de AVC o IAM fatales o no fatales.
El objetivo primario tras 4,8 años de seguimiento se produjo en 175 de 1939 pacientes (9,0%) del grupo de la pioglitazona y en 228 de 1937 (11,8%) del grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la pioglitazona fue de 0,76 (IC 95%  0,62 -0,93, p 0,007).
Por otro lado, en este tiempo 73 pacientes debutaron como DM2 (3,8%) en el grupo de la pioglitazona y 149 (7,7%) en el grupo control, de tal modo que el HR fue de  0,48 (IC 95% 0,33 – 0,69; p inferior a 0,001).
En otro aspecto, no menos importante, no hubo diferencias en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,93 (IC 95% 0,73 -1,17; p 0,52), pero sí estuvieron asociadas con una ganancia ponderal de más de 4,5 kg con respecto al placebo (52,2 frente a 33,7%, p inferior a 0,001), edemas (35,6 frente a  24,9%, p inferior a 0,001) y fracturas óseas que requirieron cirugía o hospitalización  (5,1 frente a
3,2%, p 0,003).
Concluyen que en pacientes sin DM2 pero con RI que habían tenido una historia reciente de AVC o AIT el riesgo de AVC o IAM fue inferior en aquellos que utilizaron la pioglitazona. No son desdeñables, sin embargo, los efectos secundarios en forma de aumento de peso, edemas o fracturas. 

Inzucchi SE1, Viscoli CM2, Young LH2, Furie KL3, Gorman M4, Lovejoy AM2, Dagogo-Jack S5, Ismail-Beigi F6, Korytkowski MT7, Pratley RE8, Schwartz GG9, Kernan WN2; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease. Diabetes Care. 2016 Oct;39(10):1684-92. doi: 10.2337/dc16-0798. Epub 2016 Jul 27.

El consumo de huevos en la dieta mediterránea y el riesgo de eventos cardiovasculares. Nuevos datos del estudio PREDIMED

El consumo de huevos en la dieta mediterránea y el riesgo de eventos cardiovasculares. Nuevos datos del estudio  PREDIMED

Se da por supuesto que el alimento ingerido es el al final absorbido y actúa según la cantidad de presente antes de su ingesta. Sin embargo, no es del todo cierto. Un buen paradigma de ello son los alimentos marinos y el huevo. El huevo siendo una fuente importante de colesterol debería ser un alimento fuertemente aterógeno. Sin embargo, el huevo contiene ácidos grasos poliinsaturados y proteínas de alto valor biológico, folatos y ciertas vitaminas y minerales.
El huevo contribuye de alguna manera a los niveles de LDL-colesterol, y por tanto a priori sobre el riesgo cardiovascular (RCV). Su ingesta no se recomienda en aquellos pacientes con elevadas concentraciones de colesterol (hipercolesteronemias) y con eventos cardiovasculares (ECV) previos. Sin embargo, su participación en las manifestaciones aterogénicas se ha demostrado en pacientes de alto RCV pero no sin ECV previos. 
Por todo ello, la asociación entre el consumo de huevos y el RCV es controvertido, existiendo metaanálisis con resultados dispares.  Habida cuenta el tipo de población estudiada (anglosajona, occidental) en éstos, no está de más conocer la influencia del huevo en un contexto de dieta mediterránea (MedDiet).Los metaanálisis en general encuentran una asociación entre el consumo de huevos y enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio  PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) representa una oportunidad para evaluar de forma prospectiva la asociación del consumo de huevos y los ECV en pacientes con alto RCV; 50% de los cuales presentaban DM2. El estudio PREDIMED es primariamente un estudio de prevención de la DM2 mediante la MedDiet. Es conocido que la  MedDiet tiene en su composición alimentos vegetales, legumbres, frutas, frutos secos, aceite de oliva, pescado, vino, y productos lácteos.
El  PREDIMED es un estudio aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto RCV pero sin  ECV demostrada. Una dieta baja en grasas (dieta control), una dieta MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos. Todos los grupos fueron controlados cada año con cuestionarios semicuantitativos dietéticos (137 items) que evaluaban la frecuencia de la ingesta y  sobre los estilos de vida. En una entrega anterior se concluyó que en individuos con alto RCV la MedDiet suplementada con aceite de oliva o frutos secos es capaz de reducir la incidencia de ECV.
Desde octubre del 2003 hasta junio del 2009 un total de 8.713 individuos fueron evaluados, quedando al final 7447 personas (55-80 años), 57% mujeres, que fueron aleatorizados a cada uno de los grupos. En esta entrega se analizaron los datos de 7216 participantes con alto RCV sin ECV previos durante un seguimiento de 5,8 años. Los objetivos primarios fueron los ECV, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o muerte cardiovascular (MCV).
Los ECV en este período de tiempo se presentaron en 342 individuos. El 3% consumieron más de 3 huevos por semana y el 34,8% menos de 2 huevos por semana (sorprende a priori el bajo consumo en huevos).
El mayor consumo de huevos se dio en individuos más jóvenes y con mayor actividad física y nivel educacional. También ingerían más calorías y alcohol. Los de menos de 2 huevos por semana presentaban más dislipemia o hipertensión y estaban tratados con estatinas, betabloqueantes o inhibidores de los canales de calcio.
En general, el consumo de huevos al inicio no se asoció significativamente con los ECV.
En los pacientes sin DM2, el hazard ratio (HR) del consumo de una media superior a 4 huevos por semana aplicando un modelo multivariable ajustado frente a menos de 2 huevos por semana, fue de 0,96 (IC 95%  0,33 a 2,76).
Entre  los 3527 pacientes con DM2 (48,9%) se generaron 225 ECV siendo el HR de 0,86 (IC 95%
0,65 a 1,14) en el consumo entre 2-4 huevos semana, mientras por encima de 4  huevos semana el HR fue de 1,33 (IC 95% 0,72 a 2,46).
Con todo, no hubo evidencia de interacción del consumo de huevos con la condición de ser DM2, pues el HR del consumo acumulativo de 500 huevos durante el seguimiento fue de  0,94 (IC 95% 0,66 a 1,33) en pacientes sin DM2 y de 1,18 (IC 95% 0,90 a 1,55)  en pacientes con DM2.
Según este análisis prospectivo de un ECA en un contexto MedDiet,  el consumo moderado de huevos no se asoció con un incremento del riesgo de ECV tanto en pacientes con o sin DM2 pero con alto RCV. Con todo, sorprende el escaso porcentaje de individuos que consumen más de 4 huevos a la semana (solo el 3%) y el perfil de los individuos con alto o bajo consumo de huevos que seleccionaría a poblaciones distintas.

Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J, Buil-Cosiales P, Corella D, ; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. Clin Nutr. 2016 Jun 29. pii: S0261-5614(16)30141-8. doi: 10.1016/j.clnu.2016.06.009. [Epub ahead of print]

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, D Pharm, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; the PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Feb 25. 

Li Y, Zhou C, Zhou X, Li L. Egg consumption and risk of cardiovascular diseases and diabetes: a meta-analysis. Atherosclerosis 2013;229:524e30. 

Shin JY, Xun P, Nakamura Y, He K. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2013;98:146e59. 

Rong Y, Chen L, Zhu T, Song Y, Yu M, Shan Z, et al. Egg consumption and risk of coronary heart disease and stroke: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ 2013 Jan 7;346:e8539.

Ensayo clínico sobre la efectividad de un programa educativo comunitario en la prevención de la diabetes tipo 2

 Ensayo clínico sobre la efectividad de un programa educativo comunitario en la prevención de la diabetes tipo 2


La diabetes tipo 2 (DM2) y la prediabetes, como estado premórbido con un riesgo cardiovascular (RCV) y de debut de DM2 mayor, se han convertido en situaciones epidémicas en el mundo occidental. Un 13.8%  de los españoles son DM según el estudio Di@bet.es y el 30% de la población española tiene alguna alteración glucémica.
Por regla general la incidencia anual de nuevos casos de DM2 es de 36,6 por mil personas y año, relacionados con aumentos parejos de las cifras de obesidad y/o sedentarismo.
La prevención de la DM2 es un asunto de salud pública y de modificación de los estilos de vida que no es en absoluto fácil. Los programas realizados ad hoc que inciden sobre todo en la dieta, en la pérdida de peso y el ejercicio físico pueden llegar a prevenir los nuevos casos de DM2 entre un 26-58%, como se vio en el United States Diabetes Prevention Programme (DPP). El problema de estos programas dado que precisan múltiples contactos personales o a través de vía telefónica  son  dificiles de implementar por la falta de recursos. Los aplicados por el  National Health Service (NHS) en el mundo real han tenido una eficacia en la reducción de los nuevos casos de DM2 de un 26%, frente al 58% del DPP.
El "Let’s Prevent Diabetes" es un programa educativo grupal de 6 horas con tres horas anuales de recordatorio y contactos telefónicos periódicos del NHS. Este programa ha sido evaluado a los 3 años en forma de un ensayo clínico agrupado (cluster) y aleatorizado mostrando una reducción en la DM2 en forma de tasa de riesgo (hazard ratio -HR) de 0,74 (IC 95% 0,48–1,14, p = 0,18) con beneficios tangibles en la esfera biomédica, del estilos de vida y a nivel psicosocial.
En el 2014, el NHS esbozó un plan para implementar el NHS Diabetes Prevention Programme (NDPP) que se iniciará dentro este año (2016). En este aspecto, el estudio que comentamos evalúa los efectos de la implementación del programa  Let’s Prevent Diabetes frente a los cuidados habituales. Por otro lado ayuda a examinar las características de los participantes que finalizaron el programa y aquellos que lo interrumpieron por su falta de implicación en el mismo.
El estudio del programa  Let’s Prevent Diabetes se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) mediante agrupaciones de pacientes (clusters) según consultas médicas (practices) y según intervención o atención habitual. Todos los paciente incluidos en el ECA tenía prediabetes con edades entre 40-75 años en los de raza blanca y entre 25-75 años en los asiáticos. A todos los participantes se les realizó un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y solo participaron los que se encontraban en el rango de intolerancia oral a la glucosa (ITG) o glucosa basal alterada (GBA). El programa contaba con 6 horas de sesiones al inicio, con un seguimiento de 3 horas durante 12-24 meses con refuerzos a base de mensajes clave (reducir peso, seguir dieta saludable, incrementar la actividad física...), y 15 minutos de llamadas telefónicas cada 3 meses para reforzar la conducta. Los individuos en el grupo convencional o de cuidados habituales recibieron información escrita (folleto) sobre los factores de riesgo de la DM2, cambios de estilo de vida, actividad física, …
El objetivo primario fue evaluar la progresión a DM2 tras 3 años de seguimiento. La definición utilizada fue la de la OMS del 1999, aunque en enero del 2013 se incorporó a la HbA1c en los criterios diagnósticos. Se determinó el riesgo de progresión a DM2 según el nivel de asistencia al programa y se comparó con los cuidados habituales.
Se introdujeron a 808 participantes, de los que 447 se aleatorizaron al brazo de intervención y 433 participantes se aleatorizaron al grupo control. De los del grupo de intervención  346 (77,4%) estuvieron comprometidos (engagers) con el programa, y 130 (29,1%) finalizaron completamente el mismo (retainers).
Los participantes comprometidos y los que finalizaron el mismo era más mayores, delgados y no fumadores que los no comprometidos (nonengagers) o los que no finalizaron el programa. Así mismo, había más proporción de varones y de zonas más socio-económicamente deprimidas que en los no comprometidos.
Los participantes que asistieron a la sesión inicial y al menos una sesión de repaso fueron menos proclives a desarrollar la DM2 comparados con la rama control, 30 de 248 frente a 67 de 433, HR 0,38 (IC 95% 0,24–0,62). 
Los pacientes que realizaron el programa tuvieron menos probabilidades de debutar con DM2 en comparación con los controles, 7 de 130 frente a 67 de 433, HR 0,12 (IC 95% 0,05–0,28).
Los participantes que completaron las tres sesiones tuvieron una tasa de incidencia de DM2 de 16,8 por 1000 personas y año frente a 63,1 por 1000 personas y año de los del grupo convencional, siendo el HR 0,12 (IC 95% 0,05–0,28).
El cumplimiento de todo el programa estuvo asociado con mejoría en la glucemia, HbA1c, el peso y la circunferencia de cintura, ansiedad, calidad de vida.
Como aspecto limitante del ECA, se señala que los pacientes introducidos pudieran tener un nivel de motivación mayor que la población general de nuestras consultas.
Concluyen que  el cumplimiento de la mayor parte del programa Let’s Prevent Diabetes o completar el mismo de pacientes de alto riesgo (prediabetes) se asocia con una menor progresión a debutar como DM2


Gray LJ, Yates T, Troughton J, Khunti K, Davies MJ; Let’s Prevent Diabetes Team.  Engagement, Retention, and Progression to Type 2 Diabetes: A Retrospective Analysis of the Cluster-Randomised "Let's Prevent Diabetes" Trial. PLoS Med. 2016 Jul 12;13(7):e1002078. doi: 10.1371/journal.pmed.1002078. eCollection 2016.

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

La Food and Drug Administration (FDA) ha advertido del riesgo de insuficiencia cardiaca (IC) con saxagliptina, tras conocerse los resultados del estudio SAVOR-TIMI 53 que mostraba un aumento inesperado en la variable secundaria hospitalización por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con dicho fármaco (Hazard ratio = 1,27; 95% intervalo de confianza 1,07 a 1,51, p = 0,007). Este resultado ha generado gran controversia entre la comunidad científica y se han propuesto una variedad de explicaciones para tratar de entenderlo. El principal interrogante que está en el aire consiste en valorar si considerarlo real o bien si se debe a puro azar, lo que conocemos con el nombre de error tipo 1 (falso positivo). En este comentario haremos mención a dos aspectos metodológicos relevantes que deben tenerse en cuenta para tratar de aclarar esta controversia, la “multiplicidad” y la “replicación”.

La “multiplicidad” representa un reto importante al interpretar criterios de valoración secundarios en los ensayos clínicos porque aumenta la probabilidad de un resultado falso positivo o error de tipo 1. Consiste en el aumento de dicho error cuando se realizan múltiples contrastes de hipótesis, porque existen varias variables principales y/o secundarias. Se trata además de un problema frecuente porque raro es el estudio que no tiene varias variables co-primarias o varias secundarias.
Una de las maneras más empleada de “corregir” la multiplicidad, es decir de limitar la probabilidad de azar es la corrección de Bonferroni, que consiste en ajustar el valor de alfa (α) para el número variables secundarias. Es tan sencillo como dividir α por el número de variables (o hipótesis) para luego “tomar un decisión” en el contraste. Debe señalarse no obstante, que este método ha recibido algunas críticas dado que, como se ha referido más arriba, reduce el error tipo 1 pero a expensas de aumentar el error tipo 2, esto es, de hacernos no considerar efectos que podrían ser relevantes. Se han propuesto alternativas, aunque esto escapa al objetivo del presente comentario.
En el estudio SAVOR-TIMI 53, como señala Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662), se podría haber cometido un error tipo 1 dado que los autores inicialmente planearon analizar un total de seis variables secundarias como se especifica en el documento publicado (Scirica B.M., et al. Am. Heart J. 162 (5) (2011) 818–825) del diseño del estudio y sin embargo, cuando presentan los resultados definitivos (Scirica B.M., et al. N. Engl. J. Med. 369 (14) (2013) 1317–1326) presentan diez variables secundarias. Esto significa que se produjo una “desviación” del plan estadístico previsto a priori ya que se incrementó el número de hipótesis. Además los autores, en otro manuscrito (Scirica B.M., et al. Circulation 130 (2014) 1579–1588) analizan por separado el riesgo de IC y saxagliptina en el cual realizan un ajuste por el método de Bonferroni, pero para seis variables secundarias, como inicialmente estaba previsto, produciéndose por lo tanto otra imprecisión.
Esta observación motivó una carta en la cual explicamos nuestra postura y realizamos un análisis pos hoc para comparaciones múltiples, ajuste por Bonferroni, pero ajustando por las diez variables secundarias que se analizaron finalmente.
En particular, los autores llevaron a cabo un ajuste de Bonferroni teniendo en cuenta seis variables secundarias, proporcionando un umbral (α) de 0,0083. Las seis variables secundarias "predefinidas" eran: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización, revascularización coronaria que requiere hospitalización y muerte cardiovascular. Dado que el valor p obtenido con el modelo multivariable al evaluar la relación entre la saxagliptina y la IC fue inferior al umbral α ajustado por  Bonferroni (es decir, 0,007 inferior a 0,0083), los autores confirman una asociación entre ambas variables y afirman que es probable que los resultados sean ciertos o válidos.
Sin embargo, finalmente fueron evaluadas diez variables secundarias (las citadas más arriba  y muerte por cualquier causa, elevación del nivel de creatinina al doble/ inicio de diálisis/trasplante renal/creatinina mayor de 6,0mg/dl, hospitalización por hipoglucemia y el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, IC  o revascularización coronaria), como afirma el propio Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662). 
En consecuencia, hemos considerado conveniente calcular el umbral α por el mismo método elegido por los autores (Bonferroni) pero para diez variables secundarias obteniéndose un valor de 0,005. Como el valor de p para el riesgo de ingreso por insuficiencia cardíaca era de 0,007, por lo tanto, está por encima de 0,005, y no se puede rechazar la hipótesis nula, es decir, que consideramos que es plausible que el efecto observado se deba puramente al azar (“play of chance”).

 Ana María Cebrián Cuenca.

Cebrián-Cuenca AM, Orozco-Beltrán D, Navarro-Pérez J, Franch-Nadal J, Núñez-Villota J, Consuegra-Sánchez L. Saxagliptin and risk of heart failure hospitalization: Concern or miscalculation? International Journal of Cardiology 220 (2016) 573–574

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. 

La diabetes se asocia con una mortalidad prematura por diversas causas

La diabetes se asocia con una mortalidad prematura por diversas causas

La prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) en España ronda el 13%, según nos mostró del estudio di@betes. Una prevalencia que va aumentando. La esperanza de vida media, en general, en pacientes mayores de 50 años se reduce en 6 años en los DM con respecto a los no DM al tiempo que la DM duplica o cuadriplica el riesgo cardiovascular (RCV) con respecto a individuos no DM, e incrementa el riesgo de cáncer…. Vimos a raíz del estudio de Orozco Beltrán et al que los estudios sobre la mortalidad son escasos, y que la DM según el Instituto Nacional de Estadística es la tercera causa de defunción en las mujeres y la séptima en los varones. En aquel, según un diseño transversal entre 1998-2013, se analizaron las tendencias temporales. Se encontró que el exceso de mortalidad inicial de las provincias del sur y suroeste de España  fue reduciéndose con el tiempo. Se observó 
un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
En este aspecto, y dentro las tasas de riesgo de muerte, hay que definir dos conceptos, la subdistribución proporcional del riesgo (PSH) que es la probabilidad de presentar un evento específico en un individuo que ha sobrevivido hasta un tiempo determinado sin ningún evento o que tuvo dicho evento previo al tiempo estimado;  y la causa específica del riesgo (CSH) que cuantifica la tasa del evento en aquellos individuos con riesgo de presentarlo. El objetivo de este estudio fue el de evaluar la asociación entre la exposición a la DM al inicio, ya sea autoreferenciada o por presentar glucemias superiores a 125 mg/dl, y el riesgo de presentar algún riesgo de muerte por causas específicas en una cohorte de individuos seguidos una media de 10 años. Las tasas de riesgo y la mortalidad acumulada fueron estudiadas  en forma de PSH y CSH. El análisis multivariante se ajustó por ECV, por no ECV, por cáncer y por la ausencia de cáncer.
Al igual que en el estudio FRESCO (Función de Riesgo ESpañola de acontecimientos COronarios) para la creación de una ecuación de RCV, de la que ya hablamos, se utilizaron 12 cohortes históricas de nuestro país con una misma metodología que corresponden a 7 regiones seguidas entre 1991-2005. Los individuos tenían una edad entre 35-79 años y no presentaban síntomas al inicio o enfermedades cardiovasculares (ECV).
 Las cohortes estudiadas fueron el CORSAIB, (Rigo Carratala et al, 2005) (Islas Baleares), DRECA-2 (Santos et al, 2009), (Andalucía), MURCIA (Huerta et al, 2010) (Murcia), EMMA (Ramos et al,2012), REGICOR (Grau et al, 2007), REUS (Cabré et al, 2008), ZONA FRANCA
(Alzamora et al, 2010) (Cataluña), NAVARRA y RIVANA (Guembe, 1994; Viñes et al, 2007) (Navarra), TALAVERA (Segura Fragoso and Rius, 1999) (Castilla-la Mancha), and ZACARIS (Marín et al, 2006) (Aragón). Se siguieron a  55.292 participantes, entre los que el 15.6% tenía DM y una mortalidad global del 9,1%, fueron seguidos durante una media de 10 años.
Las tasas de riesgo ajustadas (adjusted hazard ratios) mostraron que la DM incrementó la mortalidad cardiovascular en CSH  2,03 (IC 95% 1,63–2,52) y PSH  1,99 (1,60–2,49)
en varones, y el CSH 2,28 (1,75–2,97) y PSH 2,23 (1,70–2,91) en mujeres.
En mortalidad por cáncer el CSH  1,37 (1,13–1,67) y PSH  1,35 (1,10–1,65) en varones, y el  CSH 1,68 (1,29–2,20) y PSH 1,66 (1,25–2,19) en mujeres.
Y en mortalidad no cardiovascular ni por cáncer CSH 1,53 (1,23–1,91) y PSH 1,50 (1,20–1,89) en varones y CSH =1,89 (1,43–2,48) y PSH 1,84 (1,39–2,45) en mujeres.
En cualquier situación la función de mortalidad acumulada fue mayor en los individuos que presentaban DM.
Concluyen que la DM se asocia con una mortalidad prematura en los tres grupos, sea por ECV, por cáncer y por causas no ECV ni por cáncer. La asociación más importante fue con la ECV, pero existiría un exceso de riesgo en cánceres de diferentes localizaciones.
 Los parámetros de CSH y PSH nos permiten tener una visión global del comportamiento de la mortalidad en la población que presenta DM.

Baena-Díez JM, Peñafiel J, Subirana I, Ramos R, Elosua R, Marín-Ibañez A, Guembe MJ, Rigo F, et al; FRESCO Investigators.Risk of Cause-Specific Death in Individuals With Diabetes: A Competing Risks Analysis. Diabetes Care. 2016 Aug 4. pii: dc160614. [Epub ahead of print]

Domingo Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA,  Carratalá-Munuera MC, Gil-GuillénVF. Evolución de la mortalidad por diabetes mellitus en España: análisis del periodo 1998-2013.  Endocrinol Nutr. 2016;63(Espec Cong):2
Rev Esp Cardiol. 2016;xx(x):xxx–xxx (no accesible en el momento de publicar este post)

La gliclacida sería probablemente la sulfonilurea con menor riesgo de hipoglucemias

La gliclacida sería probablemente la sulfonilurea con menor riesgo de hipoglucemias

Se habla poco de las sulfonilureas (SU). Han pasado de moda. Siendo unos fármacos muy eficaces y más potentes que la mayoría de fármacos nuevos están cayendo en desuso por dos de sus efectos secundarios: el aumento de peso y las hipoglucemias. Ambos, aunque ciertos, son matizables. El más importante de los dos es la hipoglucemia que afectaría a uno de cada cinco pacientes/año que ingieren estos fármacos. La hipoglucemia influiría en la calidad de vida sobre todo en pacientes ancianos por la propensión a presentar caídas debido a la alteración de la coordinación, del equilibro y de la alteración de la conciencia. A su vez influiría en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la mortalidad por causa cardiovascular (MCV).
Con todo son unos fármacos recomendados en segunda opción por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) tras el tratamiento con la metformina (MET). Las SU al actuar bloqueando los canales ATP de potasio de las células beta-pancreáticas aumentan la secreción de insulina independientemente de la ingesta, al contrario de otros fármacos como los derivados incretinicos. Por ello, tienen el riesgo de producir hipoglucemias. Sin embargo, no es una familia homogénea. Ya vimos el comportamiento de la gliclacida en el  Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), o como en la revisión sistemática de Simpson SH et al el riesgo relativo (RR) de MCV frente a  la glibenclamida (comparador)  fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipicida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según éste la gliclacida sería la SU con menor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de MCV. O el metaanálisis de Varvaki Rados D et al, según el que  la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC (odds ratio) OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de accidente vásculocerebral (AVC) OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66).
Y es que la hipoglucemia está asociada con la isquemia cardíaca, de ahí que la distinta capacidad de producirla se relacione con la mayor o menor probabilidad de influir en la MCV, IAM y AVC.
Este metaanálisis que comentamos intenta comparar el RR de la hipoglucemia según las distintas SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la MET no aseguró el control metabólico. Para ello se hizo una búsqueda en enero del 2016 de  artículos científicos en  PubMed, EMBASE, y la Cochrane Library sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de entre 12-52 semanas  que compararan a la glimepirida, gliclacida, glibenclamida (glyburide) y la glipicida frente a placebo o frente a antidiabéticos orales (ADO) no SU. De todos ellos se extrajeron los datos relativos a las hipoglucemias generadas.
Se incluyeron 13 ECA de SU y 14 ECA de ADO no SU (en total 16.260 individuos). Teniendo en cuenta reducciones en la HbA1c parecidas de -0,66 a -0,84% el riesgo de hipoglucemia fue más bajo con la gliclacida en comparación con la glipicida OR 0,22 (0,05- 0,96), con la glimepirida OR 0,40 (0,13-1,27), y con la glibenclamida OR 0,21 (0,03- 1,48).
Las distintas definiciones de la hipoglucemia según los ECA fue la principal limitación de este metaanálisis.
Según éste existirían diferencias importantes entre las SU siendo la gliclacida la SU de nueva generación la que tendría el menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el resto de SU.
El metaanálisis de  Simpson SH et al el que comentamos ya mostró a la gliclacida como la SU con menor riesgo de MCV, seguido por la glimepirida, glipicida y la glibenclamida.


Andersen SE1, Christensen M2. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul 18. doi: 10.1111/bcp.13059. [Epub ahead of print]

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. ECollection 2016

La canagliflocina podría tener efectos beneficiosos a nivel renal en pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad renal crónica.

La canagliflocina podría tener efectos beneficiosos a nivel renal en pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad renal crónica.

Hace poco tiempo que hablamos del los efectos a nivel renal de la empagliflocina a partir de los datos del  EMPA-REG OUTCOME. La canagliflocina por su parte, es también un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que se encuentra en espera de evaluar su estudio de no inferioridad cardiovascular (CANVAS) al modo del  EMPA-REG OUTCOME con al empagliflocina.  Como ésta se han sacado datos del comportamiento de la canagliflocina a nivel renal, si era renoproctectora o por el contrario empeoraba la función renal.
Se trató de estudiar si la utilización de este inh  SGLT-2 disminuía la albuminuria y mejoraba la función renal independientemente de los efectos glucémicos en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. Se trata de un análisis secundario del estudio CANATA-SU iniciado en el 2009 y finalizado en el 2013 sobre la molécula, que midió los cambios anuales en  las tasas de filtración glomerular estimadas (FGe) y la albuminuria durante los dos años de seguimiento del estudio.  
Los pacientes del estudio  CANATA-SU tenían una FGe al inicio de ≥  55 ml/minuto/1,73 m2, todos tomaban MET  y el 60% un inhibidor del sistema renina-angiotensina. 
Según éste la glimepirida tendrían descensos en el FG de  3,3 ml/minuto /1,73 m2  y año (IC 95% 2,8-3,8), frente a 0,5 ml/minuto/1,73 m2 (IC 95% 0,0-1,0) en la canagliflocina 100 mg, y de 0,9 ml/minuto/1,73 m2 (IC 95% 0,4-1,4) en la canagliflocina 300 mg  (p  inferior a 0,01 de cada una frente a la glimepirida).
En el subgrupo de pacientes con una secreción inicial de albumina/creatitina ≥30 mg/g, la razón albumina/creatinina disminuyó más con la cangliflocina 100 mg (31,7%) (IC 95% 8,6 – 48,9%; P=0,01) o en la canagliflocina 300 mg (49.3%) (IC 95%  31,9- 62,2%; p inferior a 0, 001) que con la glimepirida. 
En cuanto al control glucémico no hubo diferencias importantes en las HbA1c entre los grupos:  0,81% con la canagliflozina 100 mg, 0,82% con la canafliflocina 300 mg, y de  0,93% con la glimepirida al año y de  0,55%, 0,65%, y de 0,74% respectivamente a los dos años.
Las conclusiones de este estudio muestran que la canagliflocina, fuera de 100 o de 300 mg diarios en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico,  lo que sugeriría un efecto renoprotector.  Con todo,  faltan evidencias  sobre su efectividad sobre la complicaciones renales en pacientes con DM2  a largo plazo y el comportamiento de ésta en la evolución de los pacientes en con enfermedad renal crónica (ERC).
En el estudio  EMPA-REG OUTCOME la población estudiada al margen de presentar eventos cardiovascualares (ECV) anteriores (alto riesgo CV) con un FGe de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2 mostró menores tasas de eventos renales y una evolución de la ERC más lenta. Comparando ambos estudios en el EMPA-REG OUTCOME  la empagliflocina disminuyó en un 30% la albuminuria en pacientes con ERC, al tiempo que la dapagliflocina en el  CANATA-SU en un 33% pero en pacientes con albuminuria en tratamiento con IECAS o ARA2.
No podemos, sin embargo, omitir que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) alertó en su día sobre el riesgo daño renal agudo  (hospitalización y dialisis)  pacientes con DM2 que utilizaban  la canagliflocina o la dapagliflocina, pero no empagliflocina, por lo que habrá que ser prudentes en esta cuestión y  a la hora de prescribir estos fármacos a pacientes con DM2 con ERC, sobre todo si utilizan diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomendó  evaluar la función renal al inicio y seguirla regularmente.

Heerspink HJ1, Desai M2, Jardine M3, Balis D2, Meininger G2, Perkovic V3. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, Arias P, Niskanen L, Xie J, Balis DA, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):941-50. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60683-2. Epub 2013 Jul 12.

-Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)

La periodontitis es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular

La periodontitis es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular

Hace algún tiempo hablamos de la enfermedad periodontal como una complicación de la diabetes mellitus (DM). Una complicación que está relacionada con el mal control metabólico, de tal modo que se la considera la sexta complicación de la DM. La prevalencia de la enfermedad periodontal está más elevada entre los pacientes adultos con DM, al tiempo que ésta es uno de los mayores factores de riesgo de pérdidas de piezas dentales. En general entre el 8-13% de la población de EEUU sufre periodontitis grave.
Por otro lado, al margen de ser una complicación podría ser considerado como un factor de riesgo de arteriosclerosis o de evolución de la misma.
La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a los sistemas de soporte del diente a los tejidos conectivos y al alveolo óseo. Las causas tienen que ver con una respuesta aberrante contra la placa bacteriana dental. Esta respuesta esta modulada por los estilos de vida de la persona y las enfermedades que padezca, como el tabaquismo, las enfermedades crónicas sistémicas y, en concreto, la DM. La progresión de la periodontitis altera los tejidos circundantes del diente haciéndolo movible. 
En general, la periodontitis es más prevalente en pacientes con obesidad, DM, depresión mayor, en fumadores, en la edad avanzada y en el sexo masculino.
El tema que comentamos trata de si esta complicación pudiera estar asociada con enfermedades cardiovasculares (ECV) mediadas por la arteriosclerosis. Enfermedades como el infarto agudo de miocardio (IAM) fatal o no falta, la angina de pecho, el accidente vásculo-cerebral (AVC) y la enfermedad arterial periférica.
Por regla general se supone que la periodontitis se desarrolla antes de la ECV arteriosclerótica, habida cuenta que la enfermedad crónica oral podrían promover la arteriosclerosis. La infección bacteriana generaría un estado proinflamatorio (incremento de proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios), un estado protrombótico, incremento de la autoinmunidad y de la dislipemia.  Algo que podría contribuir a generar a su vez una disfunción endotelial.
Además, se ha postulado que factores genéticos podrían estar detrás de la susceptibilidad a padecer ambas enfermedades al poder estar relacionadas con las vías inflamatorias sistémicas. Los estudios epidemiológicos (Humphrey LL et al) relacionan la periodontitis con la ECV apuntando un riesgo relativo de ECV, riesgo relativo (RR) 1,3 (IC 95% CI 1,0-1,5). 
El objetivo de este estudio es investigar la asociación entre la periodontitis y la ECV arteriosclerótica de individuos registrados en una escuela odontológica de Holanda  (Academic Centre for Dentistry Amsterdam). Para ello se extrajeron los datos de una base de datos electrónica de todos los pacientes incluidos mayores de 35 años entre 1998-2013. Todos ellos tenían registrado el antecedente o no, mediante encuesta previa y directa de salud, de periodontitis  y los antecedentes de AVC, angina de pecho, e IAM, así como factores de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo: edad, sexo, hábito tabáquico, DM, hipertensión arterial (HTA), hipercolesteronemia y estatus socioeconómico. Se aplicó una metodología estadística por regresión logística para estudiar la asociación entre dichas variables.
Se recabó información de 60.174 individuos. De estos 4,7% de los participantes que tenían periodontitis (455/9.730) y 1,9% de los que no tenían esta condición (962/50. 444) tuvieron ECV arteriosclerótica. De tal modo que la condición de presentar periodontitis mostró una asociación significativa con presentar ECV arteriosclerótica odds ratio (OR) 2,52 (IC 95% 2,3- 2,8).
Una vez ajustado el cálculo por las principales variables confusoras, la periodontitis continuó siendo una variable independiente asociada con la ECV arteriosclerótica OR 1,59 (IC 95% 1,39 -1,81). A su vez, cuando se estratificó por edad y sexo la periodontitis persistió asociada como una variable independiente a la ECV. Sin embargo, la asociación fue importante hasta los 65 años de edad, en cambio, no se encontró por encima de esta edad. Más en los varones que en las mujeres, algo conocido por otros estudios.
Según este análisis transversal de una importante cohorte Holandesa -los estudios anteriores tienen menos 10.000 participantes-, con un diagnóstico fiel de la periodontitis (escuela odontológica) e historia clínica (encuesta ad hoc) , existiría una asociación independiente  entre la condición de presentar (dobló el riesgo) periodontitis y la ECV arteriosclerótica. Una prueba más de que la enfermedad periodontal sería causa, o estaría asociada, a la enfermedad cardiovascular por mecanismos aún hoy no del todo dilucidados. 

Beukers NG, van der Heijden GJ, van Wijk AJ, Loos BG. Periodontitis is an independent risk indicator for atherosclerotic cardiovascular diseases among 60 174 participants in a large dental school in the Netherlands. J Epidemiol Community Health. 2016 Aug 8. pii: jech-2015-206745. doi: 10.1136/jech-2015-206745. [Epub ahead of print]

Humphrey LL, Fu R, Buckley DI, Freeman M, Helfand M. Periodontal disease and coronary heart disease incidence: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Med. 2008 Dec;23(12):2079-86. doi: 10.1007/s11606-008-0787-6. Epub 2008 Sep 20.

Buenas noticias para la pioglitazona y el cáncer de vejiga urinaria

Buenas noticias para la  pioglitazona y el cáncer de vejiga urinaria

Con esto del riesgo de padecer cáncer debido a los fármacos antidiabéticos uno no sabe que pensar. Lo vimos hace años con la insulina glargina y no hace mucho con la pioglitazona. Con respecto a esta última, no hace mucho (2015) comentamos un estudio al respecto (Lewis JD et al) sobre datos retrospectivos de la aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo de determinar si la utilización de pioglitazona estaba asociada con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga y de otros 10 cánceres, no encontrado una asociación significativa
de padecer un riesgo incrementado de cáncer de vejiga. Con todo tanto la FDA como la  European Medicines Agency (EMA) según datos anteriores (que hemos comentado en otros post) mantienen la advertencia riesgo en el etiquetado de esta molécula.
En el estudio (PROactive), a partir del cual se lanzó al mercado esta molécula, y que hemos comentado en otras ocasiones, se encontró un desequilibrio entre los casos de cáncer de vejiga entre el grupo de intervención (14) y el grupo control (6), sin embargo, 11 de los cánceres de vejiga ocurrieron el primer año de tratamiento, cuando en la génesis del cáncer de vejiga se requiere un largo tiempo de exposición. Por ello, en un seguimiento posterior de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) desapareció este desequilibrio entre los grupos de intervención (23) o placebo (22).
Este estudio retrospectivo que comentamos, a requerimiento de la EMA, está realizado utilizando las bases de datos sanitarias de Finlandia, Holanda, Suecia y Reino Unido y ha sido realizada por un consorcio de fármaco-epidemiólogos europeos al efecto, y según un análisis pareado de pacientes que empezaron un tratamiento con  pioglitazona (56.337) frente a otros de similares características con otras medicaciones antidiábeticas (317.109). Se crearon al efecto dos cohortes con ratios de 1/1  (modelo apareado próximo) o 1/10 (cohorte apareada de múltiples variables).
El objetivo fue evaluar la asociación entre la pioglitazona y el riesgo de presentar un cáncer de vejiga en pacientes con DM2.
En la cohorte expuesta a la pioglitazona se produjeron 130 cánceres de vejiga en los 2,9 años de seguimiento medio. En la cohorte aparejada simple se produjeron 153 cánceres de vejiga en pacientes no expuestos en 2,8 años de seguimiento, y en la cohorte múltiple 970 en no expuestos a los 2,9 años de seguimiento medio. El riesgo según hazard ratio ajustado (HR) de expuestos frente a no expuestos fue de 0,99 (IC 95% 0,75-1,3) en la cohorte simple y de 1,00 (IC 95% 0,83-1,21) en la cohorte múltiple.
Según la duración de la pioglitazona y la dosis acumulada no se observó tampoco un aumento del riesgo de presentar cáncer de vejiga, así en más de 48 meses de exposición el HR fue de 0,86 (IC 95% 0,44 – 1,66) y en dosis acumulada superior a 40.000 mg de 0,65 (IC 95% 0,33 – 1,26) en la cohorte simple.
Según este análisis concluyen que no existe mayor riesgo de cáncer de vejiga  con la utilización de pioglitazona frente a pacientes también con DM2 que utilizaban otra medicación antidiabética.

Korhonen P1, Heintjes EM2, Williams R3, Hoti F4, Christopher S4, Majak M4, Kool-Houweling L2, Strongman H3, Linder M5, Dolin P6, Bahmanyar S5.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.

Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, Ehrlich SF, Mamtani R1, Bilker W, Vaughn DJ, Nessel L, Van Den Eeden SK, Ferrara A. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes.
JAMA. 2015 Jul 21;314(3):265-77. doi: 10.1001/jama.2015.7996.

Erdmann E, Harding S, Lam H3, Perez A.Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):266-73. doi: 10.1111/dom.12608. Epub 2016 Jan 8.