Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) actuales tienen la ventaja de no producir hipoglucemias en comparación con las clásicas sulfonilureas (SU). Los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), en monoterapia tienen un riesgo de incidencia de hipoglucemia semejante al placebo o a la metformina (MET), que no se incrementa cuando se asocia a ésta ni a las glitazonas.
Las SU, por su parte,  son más eficaces en reducción de la HbA1c cuando se las compara con los inh DPP-4  en monoterapia, de ahí que los estudios comparativos entre los inh DPP-4 y las SU se hagan en asociación con la  MET, asociaciones entre las que no se encuentran diferencias apreciables de efectividad pero sí en los efectos secundarios (peso e hipoglucemias).
Sin embargo, el problema se plantea habitualmente es que ocurre cuando se añaden los inh DPP-4 a las SU pues en principio parece que no se elimina el riesgo de hipoglucemia sino más bien al contrario.  Este riesgo no es bien conocido, de ahí que traigamos hoy una revisión sistemática con metodología de metaanálisis que evalúe el riesgo de hipoglucemia de la asociación de los  inh DPP-4 con las SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas del tipo Medline, ISI Web of Science, SCOPUS, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el clinicaltrial.gov sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con al menos 50 individuos con DM2 que estuvieran tratados con  inh DPP-4 y SU. Los inh  DPP-4 introducidos fueron todos los actualmente comercializados  (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina). El riesgo de sesgos de cada ECA fue evaluado utilizando las herramientas de la Cochrane Collaboration. La tasa de riesgo (risk ratio, RR) de hipoglucemia fue extraída de cada ECA y procesada en conjunto utilizando un modelo estadístico de efectos fijos (método Mantel Haenszel) o aleatorios. A su vez se hicieron análisis de subgrupos según las dosis de los  inh DPP-4, y se calcularon  el número de pacientes necesarios para producir un efecto adverso en forma de hipoglucemia (NNH) según la duración del tratamiento.
De 2.379 estudios identificados se incluyeron 10 ECA  que cumplieron los criterios de inclusión en el análisis, que representaban a 6.546 individuos (4.020 recibieron inh DPP-4 + SU y  2.526 placebo + SU). Según el análisis estadístico el RR de hipoglucemia fue de 1,52  (IC 95% 1,29 -1,80). Siendo el NNH de 17 (IC 95% 11-30) para una duración del tratamiento de 6 meses o inferior; de 15 (IC 95%  9-26) entre 6,1 y 12 meses,  y de 8 (IC 95%  5-15) cuando era más allá de un año. 
En el análisis por subgrupos no se encontró diferencias entre dosis máximas o mínimas de inh DPP-4 ; así el RR con dosis máximas fue de 1,66 (IC 95% 1,34-2,06) al tiempo que con dosis mínimas el RR fue de 1,33 (IC 95% 0,92-1,94), sin que se alcanzara la significación estadística.
Concluyen que añadir los inh DPP-4 al tratamiento con SU en pacientes con DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia hasta en un 50% generando un exceso de un caso de hipoglucemia por cada 17 pacientes tratados en los primeros 6 meses de tratamiento.
Unos datos que debemos tener en cuenta si utilizamos estas asociaciones. Lo que no sabemos, aunque lo sugiere el estudio, es si reduciendo las dosis de SU se reduce este riesgo, pues a priori la efectividad de las SU no sigue una relación directa con las dosis de las mismas. Si que dejan claro, por otro lado,  que las dosis de inh DPP-4 no harían variar estadísticamente el riesgo.
Como limitaciones de este metaanálisis señalar que solo 3 ECA introducidos aportaron más del 80% de los resultados al análisis principal, y que la definición de la hipoglucemia no fue homogénea para todos los estudios .


Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, Bégaud B, Pariente A. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 May 3;353:i2231. doi: 10.1136/bmj.i2231.

El ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

El  ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

En seguimiento del post anterior sobre la actuación de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), y concretamente de la empagliflocina con el estudio El EMPA-REG OUTCOME, que tanto ha dado que hablar, hoy volvemos a traer aquí un posthoc de un clásico en este sentido.
El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), como hemos comentado en otras ocasiones, es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados.  Los 11.140 pacientes incluidos tuvieron  ≥55 años, presentaban DM2 con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). Los efectos del tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) se realizaron mediante una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional.
Este estudio como los clásicos del Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1),  como  el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, ya habían mostraron los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico en este tipo de pacientes.
En el ADVANCE, por su parte, la utilización de la asociación antihipertensiva de perindopril-indapamida  se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular, dentro de las que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció en la  reducción de los nuevos casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. La mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no en la muerte por enfermedad renal.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), son los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE tras su finalización. 
De los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ECA, estuvieron vivos al final del  post hoc 8.494 (4283 frente a 4211 controles), y 5.131 (2638 frente a 2493) al final este seguimiento que comentamos (9,9 años).  Los resultados en mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) fueron atenuándose desde la finalización del estudio en la rama de la presión arterial (PA), llegando a ser inexistentes en la rama de control glucémico. 
Esta entrega del ADVANCE-ON es otro post-hoc tras finalizar el ECA que  evalúa a más largo tiempo si el control intensivo glucemico durante 6 años en pacientes con DM2 previene la  ERT. Entendiendo como ERT a la necesidad de diálisis, trasplante renal o muerte debida a enfermedad renal  (ER), teniendo en cuenta su estadio de ER crónica (ERC), episodios de  hipoglucemia, eventos cardiovasculares y MCC.
Según éste, la reducción en ERT alcanzada al final del estudio (7 frente a 20 eventos), mostró una hazard ratio (HR) 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01. 
Estos efectos fueron más acusados en estadios más tempranos de la ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más baja (p= 0,01). Los niveles de función renal no influyeron en el riesgo de fallecimiento, MCV o eventos cardiovasculares (p mayor de 0,26).
Concluyen que el control intensivo de la glucemia durante 5 años se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello existan evidencias de que se incremente el riesgo de eventos cardiovasculares o muerte.  Estos beneficios son mayores si se preserva la función renal (actuar cuanto antes mejor)  y la PA está bien controlada.
El número de pacientes a tratar (NNT) con terapia intensiva glucémica para prevenir un ERT  fue de 194 durante los 9,9 años que duró el seguimiento. Sin embargo, el NNT para prevenir una ERT en estadios precoces de ERC (estadios 1 o 2) fue de 109, y si había una PAS inferior a 140 mm Hg fue de 120. En sentido contrario, cuando la ERC estaba en un estadio 3 el NNT llegó a 393 o cuando la PAS era superior a 140 mm Hg a 368.
Queda claro que hay que controlar la glucemia y al PAS en estadios precoces de la ERC en el paciente con DM2 para poder prevenir la ERT.


Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.

Del EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los inhibidores de los SGLT-2 a nivel renal.

Del  EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los  inhibidores de los  SGLT-2 a nivel renal.

La empagliflocina en el  EMPA-REG OUTCOME está dando mucho de sí. Sus espectaculares resultados y su aún incierto mecanismo de acción han hecho escribir ríos de tinta. Siendo un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), es el único que ha demostrado, hasta el momento, sus propiedades preventivas en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como comentamos. El EMPA-REG OUTCOME es un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares -ECV- previos. El objetivo primario compuesto englobó a la muerte de origen cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y el accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron  a 7.020 pacientes con DM2 durante  3,1 años de media, cumpliéndose el objetivo primario  en 490 de los 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflocina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, siendo el hazard ratio (HR) en el grupo de la  empagliflocina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, aunque si menos tasas de MCV 3,7% con la empagliflocina frente a  5,9% con respecto al grupo placebo. Posiblemente debido a que hubo una reducción del  35% del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%).  También se constató una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32%).
Sin embargo, el tema que de alguna manera ha sorprendido, es el del comportamiento de esta sustancia en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Una patología que afecta a 1 de cada tres pacientes con DM2, y en la que el control intensivo glucémico ha mostrado en general mejoría en los marcadores intermedios pero faltan aún hoy evidencias rotundas sobre su efectividad sobre la complicaciones renales  a largo plazo. 
La efectividad de los  inh SGLT-2, al reducir la absorción renal de glucosa aumentando la secreción de ésta en la orina, estaría a priori influenciada por la función renal. Es conocido que la empagliflocina, por su parte, es efectiva en estadios 2º o 3º de ERC, disminuyendo el peso corporal, la presión arterial (PA) sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez se ha demostrado que reduce, al igual que los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, la presión intraglomerular, mejora la hiperfiltración, en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Sus efectos sobre los resultados renales a largo plazo son desconocidos, de ahí la importancia de conocer cuáles son los efectos a nivel microvascular renal de este fármaco en el estudio  EMPA-REG OUTCOME.
En este estudio la población estudiada al margen de presentar ECV previos tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2.
El objetivo microvascular renal consistió en la incidencia del empeoramiento de la nefropatía, definido como la progresión a macroalbuminuria (albumina/creatinina superior a 300 mg), o a duplicar los valores de creatinina sérica acompañado de una FGe ≤45 ml/minuto/1,73 m2, la  iniciación de tratamiento sustitutivo -diálisis- o el fallecimiento debido a enfermedad renal. 
Según el  EMPA-REG OUTCOME la incidencia de empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12,7%) en el grupo de la empagliflocina frente a 388 de 2016 (18,8%)  del grupo placebo, siendo el HR de 0,61 (IC 95% 0,53-0,70; p inferior a 0,001), o una reducción del 39%. La progresión de la macroalbuminuria ocurrió en 459 de 4091 pacientes (11,2%) en el grupo de la empagliflocina y en 330 de 2033 (16,2%) en el grupo placebo, lo que supuso una reducción del RR del 38%.
Los niveles de creatinina se duplicaron en 70 de los 4645 pacientes (1,5%) del grupo de empagliflocina y en 60 de 2323 (2,6%) del grupo placebo suponiendo una reducción significativa del riesgo relativo (RR) del 44%.
En cuanto al tratamiento sustitutivo renal (diálisis) se inició en 13 de 4687 (0,3%) pacientes del grupo de empagliflocina y en 14 de 2333 pacientes (0,6%) del grupo placebo, representando 55% de reducción del RR.
No se encontró diferencias significativas entre los grupos en las tasas de incidencia de albuminuria.
El perfil de eventos adversos relativos a la empagliflocina en pacientes del  EMPA-REG OUTCOME con ERC desde el inicio fue parecido al encontrado con el total de la población estudiada. 
Concluyen, que en pacientes con DM2 con alto RCV la utilización de empagliflocina cuando se añade al tratamiento antidiabético habitual, se asocia con una evolución de la ERC más lenta con menores tasas de eventos renales que el placebo.
Con todo, no todo son buenas noticias, pues se produjeron tres muertes relacionadas con la ERC en el grupo de la empagliflocina (0,1%) y ninguno en el grupo placebo, aun no siendo significativas.
 Recientemente la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha alertado sobre el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y dialisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos. 
Advierten sobre la aparición de síntomas como anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes, y en los médicos a ser especialmente cuidadosos en su prescripción en pacientes con ERC, IC, con la utilización concomitante de otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda evaluar la función renal al iniciar estos tratamientos y monitorizar ésta regularmente, pues la mitad de los casos registrados se produjeron dentro el primer mes de iniciar el tratamiento. En el caso de empeoramiento retirar estos fármacos, pues la mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión de los mismos. Las advertencias se han hecho por el momento únicamente en la  canagliflocina o la dapagliflocina, no en la empagliflocina. 

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes - Is There Hope? N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm505860.htm

La reducción del colesterol plasmático con dieta no siempre se traduce en menor riesgo de muerte cardiovascular

La reducción del colesterol plasmático con dieta no siempre se traduce en menor riesgo de muerte cardiovascular

Como vimos en otros posts, no existen excesivas evidencias que relacionen los niveles de colesterol alcanzado con la dieta y el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de bajo riesgo cardiovascular (RCV). Como señalamos,  existen metaanálisis que no encuentran relación entre el consumo de grasas saturadas y el riesgo de enfermedad cardiovascular (Chowdhury R et al, Harcombe Z et al). Esta falta de evidencias ha hecho modificar las recomendaciones sobre las dietas excesivamente restrictivas en grasas saturadas y ha creado un movimiento revisionista sobre el tema al tiempo que pone en dificultades al médico a la hora de recomendar cual debe ser una dieta saludable. Se tambalea las recomendaciones sobre el consumo del huevo, de omega 3, etc…ahora bien se mantiene la dieta mediterránea y las evidencias en contra de las grasas con ácidos grasos trans.
El estudio con revisión sistemática, que comentamos va en este sentido, examinan la hipótesis sobre la relación  entre la dieta con grasas saturadas y la enfermedad coronaria según los datos aportados por  el estudio Minnesota Coronary Experiment (MCE), al tiempo que se realizaban una revisión sistemática con metaanálisis de la cuestión.
El MCE (1963-73) es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que se diseñó para establecer si cambiando las grasas saturadas de la dieta por aceites vegetales ricos en ácido linoleico se reducía la enfermedad coronaria y la mortalidad al bajar los niveles de colesterol plasmático. Se trata de una revisión de los datos originales de este estudio que fueron analizados siguiendo dicha hipótesis.
Además se realizó una  revisión sistemática con metaanálisis de los ECA que tras reducir el colesterol plasmático utilizando aceites vegetales ricos en ácido linoleico en vez de grasas saturadas analizaban dichos objetivos. Por un lado, se analizaron los datos del MCE (6 hospitales mentales y 1 geriátrico de Minnesota) una cohorte aleatorizada de 9.423 individuos de entre 20-97 años. Estos fueron aleatorizados, o, a cambiar su dieta en base a grasas saturadas por aceite de maíz, margarina hecha con aceite de maíz, o  en el grupo control realizar comidas con altos niveles de grasas saturadas procedentes de animales, mantequilla...
Los objetivos fueron mortalidad por cualquier causa, asociación entre los cambios del colesterol plasmático y mortalidad, y la arteriosclerosis coronaria e infarto de miocardio (IMC) detectado por autopsia. 
Según esto, el grupo de intervención tuvo una reducción significativa del colesterol plasmático frente al grupo control (cambio medio desde el inicio de -13,8% frente a -1,0% en el grupo control; p inferior a 0,001). Las gráficas de supervivencia de Kaplan Meier no encontraron beneficios en el grupo de intervención sobre la mortalidad en la cohorte aleatorizada al completo ni en subgrupos específicos de la misma. Por el contrario, hubo un 22% mayor riesgo de muerte por cada 30 mg/dl (0,78 mmol/l) en la reducción del colesterol total plasmático según un modelo de regresión Cox ajustado según covariantes, hazard ratio (HR)  1,22 (IC 95% 1,14-1,32; p inferior a 0,001), algo que sorprende frente a estudios realizados en prevención con estatinas.  No se encontró evidencia que apoyara a la intervención dietética en el grupo de intervención sobre la arteriosclerosis coronaria o los IAM.
Por otro lado, la revisión sistemática identificó a 5 ECA  con 10.808 participantes que se incluyeron en el metaanálisis. Según este análisis, no existen evidencias sobre los beneficios de las intervenciones basadas en reducir el colesterol plasmático sobre la mortalidad por enfermedad coronaria, HR 1,13 (IC 95% 0,83-1,54) o por cualquier causa HR 1,07 (IC 95% 0,90-1,27).
Concluyen, que la evidencia aportada por los ECA disponibles muestra que el cambio de las grasas saturadas en la dieta por grasa vegetales basadas en el ácido linoleico es capaz de reducir el colesterol plasmático, pero no apoya la hipótesis de que ello se traduzca en menor riesgo de muerte por enfermedad coronaria o por cualquier otra causa.  Según esto la recomendación de reducir los niveles séricos del colesterol total mediante la dieta con el que reducir la mortalidad, sea cardiovascular o de otro tipo, estarían sobrevalorados. Tampoco el cambio de la dieta saturada  por aceite vegetal influyó en la arteriosclerosis. Sorprende que cuanto mayor es la reducción del colesterol plasmático mayor sea la mortalidad.
En mi opinión, la limitación principal del estudio se encontraría en el tipo de grasa vegetal utilizada (ácido linoleico), el nivel en la reducción del colesterol alcanzado, y en la población estudiada. Con todo es un dato a tener en cuenta. El artículo es accesible libremente.

Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S, Faurot KR, Broste SK, Frantz RP, Davis JM, Ringel A, Suchindran CM, Hibbeln JR. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ. 2016 Apr 12;353:i1246. doi: 10.1136/bmj.i1246.

Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160:398-406

Harcombe Z, Baker JS, Cooper SM, Davies B, Sculthorpe N, DiNicolantonio JJ, Grace F. Evidence from randomised controlled trials did not support the introduction of dietary fat guidelines in 1977 and 1983: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2015 Jan 29;2(1):e000196. doi: 10.1136/openhrt-2014-000196. eCollection 2015.

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

En el anterior encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentaron dos estudios de no inferioridad en seguridad cardiovascular (SCV),  el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), con la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre SCV de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos estudios sobre derivados incretínicos estaban dentro del marco de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre SCV de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados.
El estudio ELIXA, fue el primero del los GLP-1, y según éste, el lixisenatide no produjo beneficios cardiovasculares frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, pero tampoco aumentó el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Estudios de esta familia farmacológica que estaban pendientes de finalizar se encontraba el  LEADER con  liraglutide, el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Ahora, y dentro del último encuentro del ADA (ADA 2016 Scientific Sessions), le ha tocado el turno al liraglutide demostrar su SCV. El “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results” LEADER, que fue iniciado como un estudio multicéntrico a doble ciego frente a placebo en 32 países en el 2010, está realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) con un nivel de aleatorización de 1:1y una duración mínima de 42 meses. Como criterios de inclusión se eligieron pacientes con DM2 mayores de 50 años con una HbA1c superior a 7%, sin medicación antidiabética previa  y con el antecedente de al menos una condición cardiovascular (enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral –AVC-, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca –IC-, o enfermedad renal estadio 3 o superior), o mayores de 60 años, con al menos, un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo hipertensión arterial (HTA), microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, o índice tobillo/brazo de menos de 0,9.
La hipótesis primaria fue que el liraglutide no era inferior al placebo en el resultado cardiovascular primario, con un margen de no más del 1,3 para el límite superior (IC 95% en el hazard ratio –HR-).
Se introdujeron a 9340 pacientes en la aleatorización (4668 con liraglutide y 4672 con placebo) que fueron seguidos hasta diciembre del 2015. El tiempo medio de exposición al liraglutide fue de 3,5 años, con un seguimiento medio en cada grupo de 3,8 años. De los 9340 pacientes la mayoría (7598 -81,3%) tenían alguna enfermedad cardiovascular.
El objetivo primario se consiguió en menos pacientes del grupo del liraglutide (608 de 
4668 pacientes -13,0%) que del grupo placebo  (694 de 4672 pacientes -14,9%), siendo el HR de 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,97; p inferior a 0,001 para la no inferioridad y de  p igual a 0,01 para la superioridad). 
Del mismo modo, las muertes de causa cardiovascular (MCV) fue menor en el grupo del liraglutide  (219 pacientes -4,7%-) que en el grupo placebo (278 -6,0%) siendo el HR 0,78 (IC 95% 0,66 a 0,93; p= 0,007). Y por cualquier causa (MCC), también menor en el grupo de liraglutide (381 pacientes  -8,2%-) que en el grupo placebo (447 -9,6%) HR  0,85 (IC 95% 0,74 a 0,97; p=0,02). Así mismo, las frecuencias de IAM, AVC, hospitalización con IC fueron más bajas (sin significación estadística) en el grupo del liraglutide que en el grupo control.
En el grupo del liraglutide hubo mayor pérdida de peso (2,3%), reducción de la presión arterial (PA) sistólica (1,2 mmHg), pero mayor PA diastólica (0,6 mmHg) y mayor frecuencia cardíaca. Menos hipoglucemia grave en el grupo del liraglutide (114) que en el grupo placebo (153), RR 0,69.
No hubo mayor incidencia de pancreatitis en el grupo de liraglutide (18) que en el grupo placebo (23). En cuanto al cáncer pancreático, 13 en el grupo del liraglutide frente a 5 en el grupo placebo (sin significación). No se documentaron carcinomas medulares del tiroides en el grupo del liraglutide. Más litiasis biliar en el grupo del liraglutide (145) que en el del placebo (90), incluido problemas graves (40 frente a 31)
Concluyen en el paciente con DM2 en tratamiento con liraglutide tanto la MCV como la MCC, por IAM, AVC es más baja que la encontrada en el grupo placebo. Aunque podría pensarse que los resultados se asemejarían a los aportados por la empagliflozina en el EMPA-REG OUTCOME, la realidad es que en el EMPA-REG los beneficios se mostraron desde del inicio del ensayo clínico, sugiriendo causas hemodinámicas, frente al LEADER que sugeriría causas relacionadas con la modificación de la progresión de la placa arteriosclerótica. Señalar a su vez que se diferencia  del estudio ELIXA, el primer ensayo con un GLP-1 (lixisenatide), que no mostró beneficios cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria reciente.
El número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento primario con el liraglutide en los tres años del estudio fue de 66, y de 98 para MCC.
Una buena noticia para el liraglutide.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators.
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Alrededor del 20% de los pacientes con diabetes tipo dos con comorbilidad reciben un tratamiento intensivo

Alrededor del 20% de los pacientes con diabetes tipo dos con comorbilidad reciben un tratamiento intensivo

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan establecer objetivos  metabólicos personalizados en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), intentando alcanzar en lo posible el valor del 7% en la HbA1c. Objetivos más estrictos pueden beneficiar en la prevención de las complicaciones microvasculares en pacientes con alta esperanza de vida y sin otras comorbilidades acompañantes. Estos objetivos más estrictos tienen el inconveniente de utilizar más medicación, generar mayor coste en el tratamiento y mayor riesgo de efectos secundarios y sobre todo de  hipoglucemias.  En personas mayores, siguiendo las recomendaciones de  la iniciativa de la  American Geriatrics Society (AGS),  “Choosing Wisely initiative” deberíamos  recomendar objetivos entre 7-7,5% si la esperanza de vida del anciano aún es larga, y de entre 7,5-8% cuando existe moderada comorbilidad y una esperanza de vida inferior a 10 años, llegando a entre 8-9% cuando existe gran comorbilidad y una esperanza de vida muy limitada. Al margen de esto, es frecuente encontrar objetivos muy estrictos en personas mayores con comorbilidades y esperanza de vida reducida, lo que nos tiene que hacer reflexionar, al tiempo que se realizan pruebas de HbA1c redundantes sin que con ellos se modifique el tratamiento, manteniendo la inercia terapéutica, o que incluso se sobre intensifique el tratamiento sin necesidad, como vimos en un post previo.
Los objetivos de este estudio son cuantificar la prevalencia del tratamiento intensivo especialmente entre pacientes con DM2 en tratamiento no insulínico con un complicado control clínico;  y estimar la asociación entre el tratamiento intensivo,  la complejidad clínica y la incidencia de hipoglucemias graves en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico.
Se trata de un estudio descriptivo retrospectivo que analiza las bases de datos administrativas, farmacéuticas y de laboratorio del OptumLabs Data Warehouse desde enero del 2001 hasta el 31 de diciembre del 2013. En él se incluyeron a adultos con DM2 no gestantes mayores de 18 años que alcanzaron y mantuvieron un nivel de HbA1c inferior al 7%  sin la utilización de insulina y que no tenían episodios de hipoglucemia grave o de hiperglucemia en los 12 meses previos. Se calculó el riesgo ajustado de la probabilidad de tener un  tratamiento intensivo y de la incidencia de hipoglucemia grave estratificado por la complejidad clínica. El tratamiento intensivo se definió como la utilización de más medicación hipoglucemiante de la recomendada por las GPC según los niveles específicos de HbA1c. Las hipoglucemias graves se determinaron a partir de los informes de los servicios ambulatorios y de urgencias hospitalarios durante los dos años posteriores de la HbA1c índice. Los pacientes fueron estratificados según su complejidad clínica en alta o baja complejidad según tuvieran más de 75 años, enfermedad renal terminal, demencia o tres o más enfermedades crónicas graves.
Se introdujeron a 31.542 pacientes con una edad media de 58 años (rango intercuartil 51-65 años), 15.483 mujeres (49,1%), y de los cuales 3.910 (12.4%) tenían complejidad clínica. El riesgo ajustado de la probabilidad de tener tratamiento intensivo fue de 25,7% (IC 95% 25,1-26,2%) en pacientes de baja complejidad clínica y de 20,8% (IC 95%, 19,4-22,2%) en paciente de alta complejidad. 
El riesgo ajustado de la probabilidad de hipoglucemia grave durante los dos siguientes años en pacientes de baja complejidad clínica fue de 1,02% (IC 95% 0,87-1,17%) con un tratamiento convencional y de  1,30% (IC 95% 0,98-1,62%) con tratamiento intensivo; la diferencia absoluta de riesgo fue de 0,28% (IC 95% −0,10 a 0,66%). 
En pacientes con alta complejidad clínica, el tratamiento intensivo significó un incremento del riesgo ajustado de la probabilidad de hipoglucemia grave del 1,74% (IC 95% 1,28-2,20%) con tratamiento convencional y del 3,04% (IC 95% 1,91-4,18%) con el tratamiento intensivo; la diferencia absoluta del riesgo fue del 1,30% (IC 95% 0,10-2,50%).
Concluyen que más del 20% de los pacientes con DM2 con complejidad clínica (o mayores de 75 años o comorbilidad) con HbA1c inferiores a 7% reciben un tratamiento intensivo que podría ser innecesario, generando un incremento en el riesgo de hipoglucemias. Si bien es cierto que entre estos 1/3 estaban medicados con sulfonilureas, algo que iría en contra de lo recomendado por las principales GPC. 
Lo que muestra que el tratamiento intensivo con antidiabéticos no insulínicos es frecuente incluido entre personas mayores con alto grado de morbilidad. Entre los pacientes con alta complejidad clínica el tratamiento intensivo casi llega a doblar el riesgo de presentar hipoglucemia grave.

McCoy RG, Lipska KJ, Yao X, Ross JS, Montori VM, Shah ND. Intensive Treatment and Severe Hypoglycemia Among Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Intern Med. 2016 Jun 6. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.2275. [Epub ahead of print]

AGS Choosing WiselyWorkgroup. American Geriatrics Society identifies another five things that healthcare providers and patients should question.

Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.

Lipska KJ, Ross JS, Miao Y, Shah ND, Lee SJ, Steinman MA. Potential overtreatment of diabetes mellitus in older adults with tight glycemic control. JAMA Intern Med. 2015 Mar;175(3):356-62. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7345.

Elementos para explicar el EMPA-REG OUTCOME

Elementos para explicar el  EMPA-REG OUTCOME

El estudio  EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) ha supuesto un espaldarazo a la familia de los inhibidores de los receptores SGLT2 (inh SGLT2), concretamente a la empagliflozina, si bien es cierto que sus efectos preventivos, se entiende, son extrapolables al resto de moléculas de la familia. Según éste la empagliflozina reduce la mortalidad cardiovascular (MCV), por cualquier causa (MCC) y la insuficiencia cardíaca (IC), en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (ECV) previos, sea infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), amputación, arteriopatía periférica, o by pass coronario.
Todos estos efectos beneficiosos que se manifestaron precozmente en el estudio, no tenían y no tienen una explicación fisio-patológica clara. Conocer el mecanismo es necesario para poder generalizar los resultados del estudio al resto de moléculas de la familia.
La implicación de la glucemia como factor de riesgo cardiovascular (RCV) en las complicaciones macrovasculares es bastante liviana en comparación con ésta y las complicaciones microvasculares, de ahí que el control metabólico por sí solo no sea suficiente para prevenir la complicaciones CV.  Su acción preventiva se establecería al cabo de mucho tiempo.
La insulinoresistencia, como común denominador de diversos factores de RCV, enmarcados en el denominado síndrome metabólico (SM), explicaría el RCV aumentado del paciente con DM2, y por ello todo fármaco antidiabético que pudiera reducir estos FRCV debería mejorar los resultados finales en forma de mortalidad y eventos cardiovasculares (ECV). Esta fue la premisa de salida de las glitazonas, que se mantuvo en la pioglitazona pero no en rosiglitazona que fue retirada del mercado en Europa.
Los pacientes obesos que no teniendo DM2 comparten con ésta el padecer el SM tienen un RCV semejante a los pacientes con DM2, lo que sería una prueba más de que, más que la glucemia, son otros los FRCV implicados en el RCV aumentado.  De ahí que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) e incluso la misma insulina, que no actuan sobre los FRCV producidos por la insulinoresistencia tiene escaso efecto a nivel CV, o incluso pueden empeorarlo (sulfonilureas, rosiglitazona).
Todo ello nos lleva a que la familia de los inh SGLT2, teniendo un único mecanismo de acción independiente de la célula beta pancreática (no estimula la secreción de insulina), basado en inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal, pueda influir en diversas rutas metabólicas y hemodinámicas que mejoren el RCV. Así, la pérdida de glucosa por la orina no solo se perderían calorías si no generaría una diuresis osmótica perdiendo líquido (efecto natriurético). Ambas cosas reducen el peso corporal (entre 2-3 kg), del cual 2/3 es grasa (subcutánea y mesentérica). 
La empagliflozina, a su vez, contribuye a reducir la presión arterial (PA) sistólica y diastólica (4–5/1–2 mmHg), unas propiedades que se observan en todos los inh SGLT2. Esta reducción no se acompaña con aumento de la frecuencia cardíaca, lo que indica un cierto efecto sobre el tono simpático u otros efectos hormonales no conocidos. Sorprendentemente, como comentamos, los inh SGLT2 incrementan levemente la LDL-colesterol y la HDL-colesterol y disminuyen los triglicéridos, algo no explicado por la pérdida de peso.
Se ha demostrado que a las 2 semanas de tomar dapgliflozina se mejora la sensibilidad a la insulina en un 20-25% medido por el clamp insulino-euglucémico. Algo que se interpreta como consecuencia de la mejoría en la glucotoxicidad que estos fármacos producen.
En el  EMPA-REG OUTCOME existió una disparidad entre el cumplimiento del objetivo primario compuesto, disminuyendo en un 14%, y en la mortalidad cardiovascular (MCV) en un 38% , con respecto a cada uno de los componentes de este, el IAM no fatal (HR 0,87) y  el AVC (HR 1,24) que empeoró. La empagliflozina generó una reducción de un 35% en la reducción de  la hospitalización por insuficiencia cardíaca sin que afectara a la hospitalización por angina inestable.
Un objetivo que empezó a manifestarse muy pronto, en  menos de 3 meses ambas curvas (placebo y empagliflozina) empezaron a separarse, cuando en estudios como el UKPDS o el VADT, por ejemplo, necesitaron años para demostrar pequeñas mejorías (10%) en la reducción de los ECV.
No se encontraron diferencias sustanciales dosis-respuesta entre las dosis de empagliflozina (10 o 25 mg).
La reducción de la muerte CV sin disminuir el IAM o el AVC sugieren un mecanismo no mediado por la arteriosclerosis que permite mejorar la supervivencia en los pacientes. Y todo ello sin que las diferencias entre las HbA1c de los grupos de intervención y placebo fueran importantes, no más de 0,45% a las 90 semanas y del 0,28% a las 204 semanas. 
Se ha visto que tanto con la dapagliflozina, como la empagliflozina, existe un cambio del metabolismo corporal disminuyendo la oxidación de la glucosa y aumentando la oxidación de las grasas, algo que incrementaría la demanda miocárdica de oxígeno empeorando la isquemia, lo que iría en contra de la disminución de la mortalidad CV, que se ha observado. Si bien es cierto, que el cambio del metabolismo, aumentando la oxidación de las grasas aumenta los productos resultantes de la oxidación de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos. Aunque en realidad la concentración de cetonas que se detectó fue pequeña. Por otro lado, postulan que en el miocardio la oxidación de los cuerpos cetónicos podría mejorar la eficiencia muscular miocárdica, lo que explicaría los resultados. Unos cambios metabólicos que, junto con otros cambios hemodinámicos (PA, peso, frecuencia cardíaca), explicarían los efectos de este ADNI sobre los ECV.

Abdul-Ghani M1, Del Prato S2, Chilton R3, DeFronzo RA4. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study. Diabetes Care. 2016 May;39(5):717-25. doi: 10.2337/dc16-0041.

Nueva Guía Europea de Prevención Cardio-vascular en la práctica clínica

Nueva Guía Europea de Prevención Cardio-vascular en la práctica clínica

Aún hoy, la enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo líder de morbi-mortalidad en los países occidentales, si bien es cierto que la mortalidad por enfermedad coronaria (EC) ha ido reduciéndose desde los años 80 sobre todo en los países más ricos. Una reducción a la mitad debido, en opinión de este comentarista,  a medidas de salud pública (legislación sobre el tabaco), concienciación de la población en la modificación de los estilos de vida, una medicación más efectiva y accesible,  y sobre todo, mejores protocolos de atención urgente a estos pacientes. Si bien es cierto, y sin contradecirme, que en la Guía de Práctica Clínica (GPC) se apunta a la reducción de niveles en tres factores de riesgo poblacional: la reducción del colesterol, de la presión arterial (PA) y del tabaquismo. De ahí que el control del colesterol mediante las estatinas y de la PA con los fármacos antihipertensivos sean medidas muy coste-efectivas en los pacientes de alto riesgo CV.
Con todo, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) sigue su ascenso imparable. Solo un dato: la eliminación de los comportamientos no saludables haría posible prevenir el 80% de los ECV y el 40% de los cánceres.
La GPC que comentamos reúne el consenso alcanzado de la 6th European Joint Task Force de diez sociedades científica profesionales según la última evidencia científica. Para ello se utiliza el sistema de gradación de la evidencia y de recomendaciones de la European Society of Cardiology (ESC) y se presenta en forma de cuatro preguntas: 1.- ¿Qué es la prevención de la ECV?, 2.- ¿A quién beneficia la prevención?, 3 ¿Cómo intervenir? y 4 ¿Donde intervenir?. En esta versión, la GPC tiene un enfoque poblacional, con intervenciones según condiciones específicas, sobre la mujer, las personas más jóvenes y las minorías raciales. Antes de cada capítulo existen mensajes clave que facilitan su consulta.
Se enfatiza el cálculo del riesgo CV en personas sanas mediante la ecuación SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation), que determina el riesgo de fallecimiento por ECV a los 10 años, en países europeos de alto o bajo riesgo CV.
Se mantiene el objetivo de la LDL-colesterol (LDL-c) de 100 mg/dl (2,6 mmol/l) para la mayoría de pacientes con indicación de tratamiento hipolipemiante en base a las tablas de riesgo CV. Sin embargo, según muestran diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el límite de 70 mg/dl (≤1,8 mmol/l) sería el más adecuado para evitar la recurrencia de ECV y en personas de alto riesgo CV. El tratamiento hipolipemiante con el objetivo de una reducción del LDL-c de al menos el 50% (se interrumpe la progresión y contribuye a la regresión de la arteriosclerosis) sería el recomendado con niveles iniciales de LDL-c entre 70 –135 mg/dl (1,8 –3,5 mmol/L). Se plantean objetivos basado en objetivos no-HDL-colesterol (noHDL-c), en triglicéridos y los niveles de apoB.
En cuanto a la DM (sea tipo 1 o tipo 2), recalca el enfoque multifactorial, la actuación sobre los estilos de vida que permita un control del peso y de la PA, el tratamiento intensivo de la glucemia (excepto en el anciano frágil, con ECV,…), control intensivo de la PA con el objetivo de 140 mm Hg en la mayoría de pacientes y de 130 mmHg en el caso de riesgo de accidente vásculo-cerebral (AVC), retinopatía, y/o albuminuria. En pacientes con DM la utilización de hipolipemiantes (estatinas) a partir de los 40 años de edad y en más jóvenes seleccionados de alto riesgo estaría recomendado. Se hacen eco del estudio EMPAREG afirmando que en pacientes con DM con ECV previa la utilización precoz de inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) debería ser considerado. 
En cuanto al riesgo CV, y como diferencia con versiones previas, en el paciente con DM de corta duración, este no sería equivalente al riesgo coronario, pero se aproximaría a los 10 años del inicio y en aquellos con proteinuria o bajas tasas de filtrado glomerular (FGe). Con todo, recomiendan el tratamiento con estatinas a todos aquellos pacientes con DM2 recién diagnosticados por encima de una cierta edad (habitualmente 40 años), aunque dejan abierta la posibilidad al libre juicio del galeno en aquellos pacientes entre 40-50 años con un bajo riesgo CV debido a unos niveles lipídicos correctos y que no tuvieran el hábito tabáquico.
Mantienen a la metformina en la primera línea del tratamiento, se comenta los peligros del tratamiento intensivo en ciertos pacientes, y señalan los últimos datos de la empagliflocina al reducir la mortalidad CV (38%) y por cualquier causa (MCC) un 32%, como la hospitalización por insuficiencia cardíaca (35%), en comparación con el tratamiento habitual en pacientes con eventos CV previos.
Haciéndose eco de los últimos metaanálisis recomiendan objetivos en la PA del paciente con DM de 140 mm Hg, y de 130 mm Hg en determinadas situaciones, como comentamos. Ahora bien, en mayores de 80 años el objetivo debe ser superior, 150/90 mm Hg, salvo que presenten insuficiencia renal. Recomiendan o un IECA o un ARA2 como primera opción en el tratamiento, dado sus efectos protectores de la nefropatía, y la terapia combinada de antihipertensivos para alcanzar los objetivos propuestos. 
Un documento interesante, claro y con un formato atractivo.

Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL,et al ; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 May 23. pii: ehw106. [Epub ahead of print]

¿Utilizamos correctamente los antidiabéticos no insulínicos en atención primaria?

¿Utilizamos correctamente los antidiabéticos no insulínicos en atención primaria?

Todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan tras o la vez de la modificación de los estilos de vida (sea dieta y/o ejercicio) se introduzca fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Estos comprenden 7 familias de fármacos con distinta eficacia, contraindicaciones y efectos secundarios. Estas características se utilizan para particularizar la prescripción en el paciente con diabetes tipo 2  (DM2) según sus circunstancias y la comorbilidad que tiene. Dentro de estas situaciones las que más importancia tienen cara a la prescripción y la titulación de las dosis de los fármacos son la enfermedad renal crónica (ERC), la insuficiencia cardíaca (ICC), la insuficiencia hepática (IH), y los antecedentes de cáncer de vejiga urinaria (Cvu). Situaciones, que como la de la ERC no son infrecuentes afectando entre el 20-40% de los pacientes con DM2, o como la ICC entre un 10-23%...
Sobre esta base comentamos un estudio realizado en España (Cataluña) sobre los patrones de prescripción de los ADNI en pacientes con alto riesgo de comorbilidad evaluando si las opciones terapéuticas utilizadas están de acuerdo con la información que sobre estos fármacos se tiene actualmente, sean recomendaciones de expertos, consensos, guías...
Se trata de un estudio multicéntrico, transversal y descriptivo en base a la información aportada por la historia clínica electrónica (base de datos SIDIAP ) de los pacientes identificados como DM2 (entre 31-90 años) asistidos en 274 centros de atención primaria (CAP)  del Sistema Catalán de Salud en el año 2013 y que habían sido tratados farmacológicamente mediante ADNI solos o en combinación. 
Según este análisis 255.499 pacientes (edad media 68, desviación estandard  (DE) 11 años con duración media de 8 DE 5,6 años) con DM2 fueron tratados farmacológicamente. El 88.4% tomaban  metformina (MET) y el 31,1%  sulfonilureas (SU) y un 15,5% inhibidores DPP-4. El 20,1% de los pacientes con DM2 (40.666) tenían algún tipo de insuficiencia renal crónica (IRC), definido como una filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 ml/minuto,  y de estos el 78% de los pacientes habían sido tratados con MET y el 31,2% con SU.  En la situación de IRC grave (FGe < 30 ml/minuto) el 35% de los pacientes utilizaban MET y el 22, 5%  SU. 
Además, la MET se prescribió en más del  60% de los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) fuera moderada o grave.
Concluyen, que algunos  ADNI, en particular la MET, se utiliza con frecuencia en pacientes con alto riesgo de complicaciones donde esta estaría contraindicada. 

Ruiz-Tamayo I, Franch-Nadal J, Mata-Cases M, Mauricio D, Cos X, Rodriguez-Poncelas A, Barrot J, Coll-de-Tuero G, Mundet-Tudurí X. Noninsulin Antidiabetic Drugs for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Are We Respecting Their Contraindications? J Diabetes Res. 2016;2016:7502489. doi: 10.1155/2016/7502489. Epub 2016 Jan 6.