Las hipoglucemias atendidas en el País Vasco

Las hipoglucemias atendidas en el País Vasco

Sobre las hipoglucemias, aun siendo una complicación frecuente del tratamiento de la diabetes (DM), no hemos hablado mucho. Se sabe del riesgo de esta complicación  pero a falta de datos poblacionales el problema tiende a ser infraestimado. La importancia de este problema tiene que ver con que puede ser causa de eventos cardiovasculares como infarto de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC) o arritmias ventriculares.  Es un tema que se ha estudiado especialmente en los pacientes con DM en tratamiento con insulina (INS) o con antidiabéticos orales (ADO) del tipo secretagogos (sulfoniureas o metiglinidas).
Los síntomas de neurológicos de la hipoglucemia son mareo, debilidad, confusión, reducción de la consciencia, marcha inestable, falta de coordinación y convulsiones. Una sintomatología que puede ser grave en los ancianos y que a veces puede pasar inadvertida y ser infradiagnosticada o confundida con otras patologías como ACV, síncopes vasovagales,…
Las tasas de hipoglucemias publicadas van de entre 0,02  a 0,35 episodios en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y año. Un margen amplio que da cuenta de la dificultad para su registro y estudio. En este sentido, el episodio puede ser autorreferido al resolverlo ellos mismos o ser grave y precisar a otra persona o incluso acudir a los servicios hospitalarios.
En este caso traemos aquí a un estudio español realizado en el País Vasco, que intenta determinar las tasas de pacientes con DM2 que ha sufrido una hipoglucemia grave en esta comunidad autónoma. O sea que hayan requerido ser atendidos en los servicios de urgencias por esta complicación. Se estudiaron, a su vez, las características sociodemográficas y se estimó el coste anual que supone la atención a esta patología.
Se trata, por tanto, de un estudio descriptivo que incluye a todos los pacientes con DM2 registrados en el sistema de salud público del País Vasco (Osakidetza) entre el 1 de septiembre del 2010 y el 31 de agosto del 2011, mediante los datos provenientes del sistema de historia clínica electrónica y la codificación de los diagnósticos (ICD-9-CM), de los productos farmacéuticos, y de los datos demográficos de la base de datos  PREST. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1(DM1), y el umbral de la edad diagnóstico se estableció en 34 años. Según esto 134.413 personas fueron registradas como DM2. Las tasas de hipoglucemias se calcularon con un algoritmo diseñado a partir del diagnóstico y de las pruebas de laboratorio.
Según este estudio se detectaron 847 episodios hipoglucémicos, o una prevalencia de 9,12%, siendo la media de episodio por persona y año del 0,63%. La incidencia de hipoglucemia grave, o que requiriera la atención hospitalaria, fue del 0,56%. Un porcentaje que fue más alto entre las mujeres y en aquellos pacientes con DM2 de más bajo nivel socioeconómico. Los episodios de hipoglucemias estuvieron asociados con la edad y con valores más elevados de HbA1c (superior a 7%, y sobre todo en jóvenes). 
Tras ajustarlo por otras variables las personas con DM2 que fueron atendidas por hipoglucemia generaron un gasto sanitario medio adicional de 2509 euros anuales.

Alonso-Morán E1, Orueta JF2, Nuño-Solinís R. Incidence of severe hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes in the Basque country: impact on healthcare costs. BMC Health Serv Res. 2015 May 27;15(1):207. doi: 10.1186/s12913-015-0876-2.

Nuevos tratamientos en la esteatohepatitis no alcohólica

Nuevos tratamientos en la esteatohepatitis no alcohólica

Un tema que aun siendo colateral (es una manifestación de la insulinorresistencia y de la dislipemia) y relacionado con el síndrome metabólico (SM), tiene mucha importancia es  el hígado graso, o la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) pues en su evolución puede conducir a la fibrosis hepática, cirrosis e incluso al carcinoma hepatocelular. Existen estudios que equiparan el riesgo de  cirrosis de la EHNA al de la hepatitis C. Si bien es cierto que el 21% de estos pacientes pueden tener regresión de la fibrosis y un 38% progresará a ella dentro los 5,3 años siguientes, según un estudio.
Por otro lado, es un factor de riesgo cardiovascular (FRCV), y su presencia dobla el riesgo cardiovascular
No existe en la actualidad una terapia clara para el tratamiento de la  EHNA y son muchos los fármacos que se han ensayado para su tratamiento aunque ninguno está específicamente diseñado para tratar esta patología.
Dentro de los tratamientos propuestos, los cambios en los estilos de vida (EV) son fundamentales.
La pérdida de peso es la principal medida de cara al tratamiento, si está acompañada de dieta y ejercicio físico. Los ejercicios de resistencia y los aeróbicos además de mejorar el sistema cardiovascular actúan sobre el SM. Con todo, muchos pacientes no son capaces de modificar los EV o incluso aplicándolos su  EHNA no acaba de mejorar por lo que precisan una terapia farmacológica específica.
Dentro de éstas, la glitazonas (GTZ) tienen muchas evidencias en el tratamiento de la  EHNA, básicamente por su capacidad de reducir la insulinorresistencia y de movilizar los ácidos grasos  dirigiéndolos del hígado al tejido adiposo, además de tener una acción antinflamatoria y reductora de la fibrosis hepática en base a su acción sobre los receptores  PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ). Con todo, son conocidos sus efectos secundarios sobre el peso y la retención hídrica, el riesgo de fractura ósea o del cáncer de vejiga con la pioglitazona, y sobre todo cuando el tratamiento se ha mantener largo tiempo.
El tema del estres oxidativo ha hecho pensar que la vitamina E (antioxidante) podría ser efectiva en la EHNA. El ensayo clínico Treatment of Nondiabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (PIVENS) mostró que la vitamina E mejoraba las lesiones histológicas de la  EHNA, pero no la fibrosis, al tiempo que este estudio mostró que la pioglitazona con vitamina E era superior a la pioglitazona sola. Existen evidencias que sugieren que dosis altas de vitamina E (400 UI/día)  podrían aumentar la mortalidad por cualquier causa (MCC), cáncer de próstata en menores de 50 años o del accidente vásculocerebral  hemorrágico, por ello solo se recomienda en pacientes  sin diabetes (DM), no en pacientes con DM ni en niños.
Dentro de las terapias no recomendadas se encontraría la metformina (MET), pues aunque prometía en modelos animales no ha demostrado mejorar la  EHNA en adultos ni en niños. En principio no estaría recomendada en el tratamiento de la EHNA. 
Las estatinas aun actuando sobre la dislipemia asociada a esta condición no existen evidencias en el tratamiento de la  EHNA, más que las derivadas del  Coronary Heart Disease Evaluation que mostro mejorías en las transaminasas con la atorvastatinas, y el St Francis Heart Study  reducción de la esteatosis radiológica con 20 mg de atorvastatina más vitamina C y E. Los estudios histológicos no muestran, sin embargo, conclusiones significativas. Pero, lo más importante, las estatinas al tiempo que reducen el RCV de estos pacientes no incrementan el riesgo de lesión hepática en pacientes con EHNA, al contrario de lo que podría pensarse.
El ácido ursodesoxycólico, un agente citoprotector, mostró una mejoría frente al placebo en un estudio. En general, no existen evidencias de mejora en la función hepática ni en la lesión histológica
Los ácidos grasos poliinsaturados omega -3 (etileicosapentaenico) aunque se ha sugerido que reducen el depósito graso en el hígado, no han demostrado eficacia histológica alguna. 
Dentro de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina,  un pequeño estudio con losartan durante 48 semanas mostró mejorías en la necro-inflamación y la fibrosis. Existen estudios de más largo alcance pendientes de concluir.
La pentoxifilina por su propiedad de reducir los radicales libres en modelos animales ha sugerido un efecto antifibrótico. Existen algunas evidencias sobre que su prescripción mejore la fibrosis. Faltan más datos al respecto.
Se están estudiando terapias novedosas con inhibidores de la caspasa (GS-9450), con agonistas de la PPAR (GFT-505), agonistas de los receptores Farnesoido X (ácido obeticólico) con resultados prometedores.  Otros fármacos también en estudio sobre la EHNA son los antagonistas del receptor 2/5 C–C chemokina, los agonistas del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los anticuerpos anti-lysyl oxidase-like 2  (simtuzumab).
Por último la cirugía bariátrica (CB), dado que reduce de forma significativa el peso corporal puede beneficiar al tratamiento de la  EHNA, como así lo han demostrado diversos estudios. Estudios que muestran como la fibrosis puede llegar a resolverse en la mitad de los pacientes con  EHNA, pero faltan más datos cara a dar recomendaciones.
En conclusión, los cambios en los EV son la parte más importante del tratamiento. Las terapias farmacológicas no están bien establecidas y salvo la pioglitazona y la vitamina E, faltan evidencias a la hora de hacer recomendaciones. Se trata de un campo abierto, pues son muchos los fármacos que actualmente se están estudiando.

Hardy T1, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol. 2015 May;31(3):175-83. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175.

Disminuyen las complicaciones en los pacientes con diabetes en EEUU

Disminuyen las complicaciones en los pacientes con diabetes en EEUU

Como comentamos el año pasado a los 30 años del seguimiento del DCCT/EDIC, este estudio demostró de manera clara que la HbA1c  era el principal marcador relacionado con las complicaciones de la diabetes tipo 1 (DM1) tras el seguimiento de 1.441 pacientes (entre 13-39 años) con DM1. Mostró como la terapia intensiva y unos objetivo glucémicos estrictos prevenían el desarrollo y la progresión de la retinopatía diabética (RD), de la nefropatía (NFD) y de la neuropatía. Del mismo modo, el control intensivo (durante 6,5 años) influyó en los resultados cardiovasculares a los 20 años de haber finalizado la intervención, tanto en la arteriosclerosis subclínica, los eventos cardiovasculares (ECV) como en la mortalidad cardiovascular (MCV). El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), por su parte, tuvo parecidos resultados en  pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticada y constató que se requieren al menos 20 años de seguimiento para evaluar los resultados cardiovasculares.
Por otro lado, como comentamos, el envejecimiento de la población en los países occidentales, como EEUU, ha producido un cambio en la complicaciones agudas relacionadas con el tratamiento de la DM, pues las tasas de hipoglucemia superan en la actualidad a las de hiperglucemias en las personas mayores, y aunque ha disminuido algo desde el 2007,  se mantienen altas por encima de los 75 años. Queda claro, por tanto, que los cambios demográficos y el cuidado más estricto del paciente con DM tiene que haber cambiado la prevalencia de las distintas complicaciones a lo largo del tiempo.
El trabajo que comentamos se refiere a una publicación del año pasado (abril del 2014) que se nos quedó en el tintero, pero que por su importancia traemos aquí en este momento, pues muestra los cambios, según indicadores centinela, producidos en la morbilidad y la mortalidad relacionada con la DM y según datos poblacionales representativos. Con ello se evalúan los cambios generados en las complicaciones en el paciente con DM en EEUU, durante los pasados 20 años (entre 1990-2010).
Para ello se utilizaron los datos provenientes del National Health Interview Survey (NHIS), una encuesta de salud anual sobre 57.000 adultos que se utiliza para determinar la incidencia y prevalencia de distintas enfermedades y que es utilizado en diversos sistemas de salud de dicho país. La  National Hospital Discharge Survey (NHDS) sobre los informes del alta de los pacientes de  239 de los 474 hospitales de corta estancia de 50 estados. La U.S. Renal Data System y la U.S. National Vital Statistics, con las que comparan las incidencias de las amputaciones de extremidades inferiores (AEEII), la enfermedad renal terminal (ERT), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculo-cerebral (AVC) y las muertes por crisis hiperglucémicas entre los años 1990 y 2010. Todos estos datos fueron estandarizados por población estadounidense en el año 2000.
Según esto, las tasas de las cinco complicaciones estudiadas disminuyeron entre los años 1990 y 2010, siendo las que más se redujeron en términos relativos el IAM  un 67,8% (IC 95% −76,2 a −59,3), y las muertes debidas a crisis hiperglucémicas un 64.4% (IC  95%  −68,0 a−60,9), tras ello los AVC (−52,7%), y las  AEEII  (−51,4%,), y a cierta distancia la ERT 28.3% (IC 95% −34,6 a −21,6).
En números absolutos, los casos de IAM se redujeron en  95,6 menos casos por 10.000 personas (IC 95% -76,6 a -114,6), si bien en mucho menor proporción  las muertes por crisis hiperglucemicas, menos de 2,7 casos por 10.000 personas (IC 95% −2,4 a −3,0).
La reducción de las complicaciones fue mayor entre los adultos con DM que aquellos sin DM.
Del mismo modo cuando las tasas se expresaron según los cambios en la prevalencia de la DM en relación a la población general también se reduce las tasas de IAM y de muerte por crisis hiperglucémica, pero no en las AEEII, AVC, o ERT.
Se concluye, que las complicaciones relacionadas con la DM han disminuido de manera determinante las últimas dos década, aunque la carga de la enfermedad persiste debido al aumento de la prevalencia de la DM.

Gregg EW1, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss L. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010.
N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi: 10.1056/NEJMoa1310799.

Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluyendo en esas revisiones añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como que cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la   CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados comparativos de  ADNI o insulina con MET, que compararan los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ensayos clínicos aleatorizados  (ECA) de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello solo 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La insulina glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar. 

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

-CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

-Olivia J. Phung; Jennifer M. Scholle; Mehak Talwar; et al. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 (doi:10.1001/jama.2010.405)

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

La Food and Drug Administration (FDA) acaba de advertir el posible riesgo de cetoacidosis diabética asociado a la utilización de las tres inhibidores de los cotransportadores -2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) comercializados: la dapagliflozina, la canagliflozina y la más reciente en nuestro país la empaglifozina.  Los datos que posee este organismo le instan a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores.
Al menos dos  pequeños estudios al respecto fueron presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists, y según la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014 se detectaron 20 casos de cetoacidosis, la mayoría de ellos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos requirieron ingreso.
De modo que ante la sospecha se recomienda evaluar a los pacientes que ingieran estas sustancias ante la posible aparición de síntomas relacionados con esta complicación aguda para suspender la ingesta y tratar esta complicación. Los síntomas que harían sospechar de la cetoacidosis diabética serían: alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia.  
Por todo ello, estaríamos delante de sospechas fundadas pero sin evidencias importantes que permitan hacer una alerta general. Como norma general,  se recomendaría empezar con dosis bajas, evitar prescribirlo en pacientes con problemas renales o ancianos, hacerlo en pacientes bien hidratados y que estén controlados analíticamente.  Cabría ser muy prudentes en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…) en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado. 

Parker Brown .Three Diabetes Drugs Linked to Ketoacidosis, FDA Warns. FDA targets SGLT2 inhibitors canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.  MedPage Today


FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood

Sobre los trastornos de la glucosa y la enfermedad de Alzheimer

Sobre los trastornos de la glucosa y la enfermedad de Alzheimer

Hace escasos días en el Blog  Qui pro quo, nos hicimos eco de un estudio Cooper C et al publicado recientemente en Am J Psychiatry sobre los predictores de demencia en individuos en situación de trastorno cognitivo leve (TCL). Tras analizar 62 estudios hasta mayo del 2013, de los que 17 eran estudios epidemiológicos y 45 clínicos se encontraron que la diabetes (DM) se relacionaba con un aumento del riesgo de conversión de algún tipo no amnésico de  TCL a demencia (sin especificar),  el “pooled odds ratio [OR]” encontrado fue de 1,65 (IC 95%  1,12 – 2,43).  Abundando en ello, encontraron también como el síndrome metabólico y la prediabetes (PREDM) serían también predictores de cualquier causa de demencia en personas con TCL.  Aun no siendo estas conclusiones enteramente novedosas, identificaron un estudio que mostraba que este  riesgo disminuía en el paciente con DM tratada frente a la no tratada, lo que apuntaba que el riesgo de demencia en los pacientes con DM podría ser modificado.
Existen estudios observacionales que muestran la asociación entre la diabetes y el riesgo de demencia, y algunos que la relacionan con la enfermedad de alzhéimer (EA) propiamente dicha (de dos a cuatro veces mayor riesgo). Se han apuntado mecanismos patogénicos para explicar la posible relación entre la alteración del metabolismo glucémico y la EA, mecanismos que han sido estudiados en modelos animales (ratones).
Sabemos que la producción y acumulación de amiloide-β (Aβ) es un factor de iniciación de la EA. La acumulación de Aβ empieza alrededor de 15 años antes de detectarse la sintomatología cognitiva. La relación entre Aβ y la disfunción glucémica aún está en estudio. Existen hipótesis en  cuanto a la insulinorresistencia o a la disminución de la concentración de insulina que están en estudio, y otros, como el que comentamos, sobre la relación entre el metabolismo de la glucosa y la EA.
El estudio que traemos aquí, es experimental, y va en este sentido. Estudia en modelos animales combinando dos técnicas (microdiálisis in vivo junto con clamps glucémicos) con las que modular los niveles de glucosa sanguínea, despiertos y con total libertad de movimiento,  midiendo los cambios producidos en el amiloide-β (Aβ), glucosa y lactato dentro del fluido intesticial del hipocampo (FIH). Según esto, la inducción de una hiperglucemia aguda en animales jóvenes incrementa los niveles de Aβ y del lactato en el FIH, marcadores de la actividad neuronal. Estos efectos, señalan se incrementaban con la edad de los ratones y sobre todo si tenían ya patología con Aβ previa (placas de amiloide).
A su vez, encontraron que la actuación de los niveles elevados de glucosa actúa sobre los canales de potasio dependientes del ATP (CKATP) y  como la intervención farmacológica sobre estos CKATP en el hipocampo alteraba los niveles de Aβ y del lactato en el FIH y la actividad neuronal.
Esto abre un campo de investigación importante, pues sugiera que la activación del CKATP en las neuronas del hipocampo está mediada por la hiperglucemia, lo que afecta a la actividad neuronal y a los niveles de Aβ. O sea que existe una relación entre la glucemia y el depósito de placas amiloides, sustrato de la EA; eso sí, en ratones.

Cooper C, Sommerlad A, Lyketsos CG, Livingston G.  Modifiable predictors of dementia in mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2015 Apr 1;172(4):323-34. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14070878. Epub 2015 Feb 20.

Macauley SL, Stanley M, Caesar EE, Yamada SA, Raichle ME, Perez R, Mahan TE, Sutphen CL, Holtzman DM. Hyperglycemia modulates extracellular amyloid-β concentrations and neuronal activity in vivo. J Clin Invest. 2015 May 4. pii: 79742. doi: 10.1172/JCI79742. [Epub ahead of print].

Mas sobre la mortalidad y los factores de riesgo en el paciente con diabetes

Mas sobre la mortalidad y los factores de riesgo en el paciente con diabetes

Está admitido que el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) tiene mayor riesgo de muerte que el que no tiene esta condición. Un mayor riesgo debido a la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), a que estos se comportan de manera más agresiva en estos pacientes y a que la DM2 en sí supone un riesgo añadido. Las estrategias que se han aplicado para disminuir este riesgo han ido fundamentalmente en el control y tratamiento de estos FRCV.
Dentro de estos, no quedó claro si el control glucémico estricto (HbA1c inferior 7%) mejoraba la mortalidad por cualquier causa (MCC) o por mortalidad cardiovascular (MCV). Algo parecido ocurrió con el control tensional (TA), en donde se han estado cuestionando los umbrales a partir de los cuales se ha de instaurar tratamiento (140/ 90 mm Hg), y algo parecido  en el nivel de LDL-colesterol (inferior a 100 mg/dl).
Como vimos en el  Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe) ya comentado, un tratamiento intensivo multifactorial después de 5,3 años de seguimiento no tuvo impacto sobre los eventos cardiovasculares ni la mortalidad.En el Action for Health in Diabetes (Look AHEAD), a su vez, también comentado, una intervención intensiva sobre los estilos de vida, aun mejorando algunos FRCV no redujo la MCC ni la MCV. 
El estudio que comentamos trata de investigar prospectivamente, en escenarios reales, la relación entre los objetivos de hemoglobina glucosilada -HbA1c-, TA y LDL-colesterol en combinación, y la MCC en pacientes afectos de DM2.
Para ello, se estudiaron dos cohortes de pacientes con DM2 captados a nivel ambulatorio. El Gargano Mortality Study (GMS) incluyó a 1028 pacientes de Italia ( al final 810 los analizados) que fue seguido durante 7,40±2,15 años (rango 0,04–9,83), y cuya última información vital fue de noviembre del 2010. Y, el Foggia Mortality Study (FMS) con 1102  pacientes también italianos captados (929  analizados) entre enero del 2002 y septiembre del 2008 y seguidos 5,52 ±2,04 años (rango 0,03–10,83), con el último dato vital en marzo del 2013.
Se realizaron modelos de regresión de Poisson  con la edad y sexo, un logaritmo de seguimiento,… y se estableció un objetivo realizado a partir del sumatorio de las variables:  HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol), PAS inferior a 140 mmHg, PAD inferior a 80 mmHg y una LDL-C inferior a 100 mg/dl. Sin embargo, al ser un objetivo difícil de alcanzar con pocos paciente que cumplieran se reformuló en tres grupos.
Según este análisis, durante el período de seguimiento, 161 pacientes (19,9%) del  grupo de GMS y
220 (23,7%) del de  FMS murieron, representando una tasa de incidencia de mortalidad anual de 2,1 y de 2,8 por 100 personas/año respectivamente.
En ambos grupos el peso del riesgo de la puntuación determinado tendió a mostrar un comportamiento lineal con la MCC de modo que el  incremento de un punto mostró un (hazard ratio)  HR  de  1,30 (IC 95% 1,11-1,53, p = 0,001) y de 1,08 (IC 95%  0,95-1,24, p=0,243) respectivamente. Si las dos cohortes se analizaban conjuntamente existía una clara asociación entre el riesgo según la puntuación obtenida y la MCC, de modo que por cada punto de incremento el HR fue de 1,17 (IC 95% 1,05-1,30, p=0,004). 
Si bien es cierto que esta asociación no se mantuvo en el tiempo si el modelo se ajustaba por  edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tasa de filtrado glomerular, albuminuria, tratamiento antidiabético, antihipertensivo o dislipémico, en estos casos el HR por cada punto de incremento en la puntuación fue de 0,99 (IC 95% 0,87-1,12, p=0,852).
Con ello, podemos señalar que en un escenario habitual asistencial el riesgo de MCC sería lineal con una combinación de objetivos que incluya la HbA1c, la PAS. PAD y la LDL-c, pero no, en cambio cuando se ajusta por el resto de variables.

Pacilli A1, Lamacchia O2, Fontana A3, Copetti M3, Cignarelli M2, Trischitta V4, De Cosmo S1. Target values of cardiovascular risk factors are not associated with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2015 Apr 30;10(4):e0124536. doi: 10.1371/journal.pone.0124536. eCollection 2015.

Sobre el riesgo de acidosis láctica con la utilización de metformina en la enfermedad renal crónica

Sobre el riesgo de acidosis láctica con la utilización de metformina en la enfermedad renal crónica

Se trata de un artículo de diciembre del año pasado sobre un tema del que hemos hablado con profusión, aunque no por ello sea un tema cerrado. Se trata de valorar la utilización de la metformina (MET) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) e insuficiencia renal.
La MET como sabemos se elimina por vía renal por lo que tiende a acumularse cuando existe un mal funcionamiento de los riñones aumentando con ello su toxicidad al acumularse el lactato en el cuerpo, y con ello el riesgo de acidosis láctica (AL). 
Este riesgo hizo que en el 1994 la Food and Drug Administration (FDA) detallara unos criterios de utilización de la MET cuando la función renal estuviera mermada. Criterios que en buena medida han llegado hasta la actualidad pero que se han ido relajando con el tiempo en otros organizaciones visto que el riesgo estadístico de AL es de un caso entre 23.000-30.000 personas/año en los consumidores de MET frente a 18.000-21.000 personas /año entre los que consumen otros antidiabéticos orales (ADO).
Una revisión de Biblioteca  Cochrane (Salpeter SR et al) del 2010 sobre 347 ensayos clínicos y estudios de cohortes, que comentamos, no encontraron casos de AL fatales en 70.490 pacientes /año  que utilizaban MET y en 55.451 que no la utilizaban, si bien es cierto que la incidencia de AL fue de 4,3 casos por 100000 pacientes /año en el grupo de MET y de 5,4 casos en el grupo que no tomaba MET.
Así, la FDA plantea umbrales de creatinina plasmática inferiores a 1,4 mg/dl en mujeres y de 1,5 mg/dl en varones para la utilización de la MET, y la United Kingdom's National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) desde el 2010 siempre que la creatinina no exceda de 1,5 mg/dl o tasa de filtrado glomerular (TFG) se encuentre por debajo de 45 ml/minuto/1,73 m2 en general, y recomienda su retirada si la TFG se encuentra por debajo de 30 ml/minuto/1,73 m2.
En un estudio observacional de 3,9 años de duración realizado entre julio del 2004 y diciembre del 2010 sobre 51. 675 individuos con DM2 de Suecia por Ekström N et al, que comentamos hace un par de años, mostró como con  TFG entre 30–45 ml/min/1,73 m2  no se encontró incremento en el riesgo de muerte por cualquier causa, ni  de acidosis-infección grave o de enfermedad cardiovascular, aunque sin llegar a la significación estadística.
Del mismo modo, como vimos, en un estudio de Richy FF et al sobre  77.601 pacientes con DM2 en tratamiento con MET, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de AL entre los diferentes estadios de función renal: con función normal 7,6 (0,9–27,5), con leve 4,6 (2,00–9,15), con moderada 17 (10,89–25,79) o con grave 39 (4,72–140,89) casos de AL por 100.000 pacientes y año.
El estudio que traemos justamente evalúa la situación del riesgo de AL asociado con la utilización de MET en individuos con alteración de la función renal. Para ello, se hizo una búsqueda en julio del 2014 en MEDLINE y en bases de datos de la  Cochrane, de artículos que estudiaran este aspecto entre el 1950 y junio del  2014. De 818 estudios identificados se evaluaron 65 en esta revisión. Según ésta los niveles de lactato no se incrementan en pacientes con DM2 que utilizan MET en disfunciones renales entre leves o moderadas (TFG 30-60 ml/min/1,73 m2). En éste la incidencia global de AL en aquellos que utilizaban la MET varió entre 3 -10 por 100.000 personas y año, y fue indistinguible de las tasas que habitualmente se manejan en personas afectas de DM2 en general. Sin embargo, señalan que los datos que se disponen entre el tratamiento con MET y la AL son limitados y a partir de ensayos clínicos no aleatorizados. Esta revisión, como otras anteriores, muestra la seguridad de la utilización de la MET en pacientes con DM2 con enfermedad renal crónica leve o moderada, siempre y cuando  se haga un seguimiento de la TFG, y reducción de la dosis de la MET según el valor de ésta.

Inzucchi SE1, Lipska KJ1, Mayo H2, Bailey CJ3, McGuire DK4. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298.

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA,Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4: CD002967

Ekström N, Schiöler L, Svensson AM, Eeg-Olofsson K, Miao Jonasson J, Zethelius B, Cederholm J, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open. 2012 Jul 13;2(4). pii: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076. Print 2012.

Richy FF, Sabidó-Espin M, Guedes S, Corvino FA, Gottwald-Hostalek U. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2291-5. doi: 10.2337/dc14-0464. Epub 2014 May 30.

Kajbaf F1, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jul 31. doi: 10.1002/pds.3689. [Epub ahead of print]

El consumo de café disminuye la arteriosclerosis subclínica

El consumo de café disminuye la arteriosclerosis subclínica

Sobre las propiedades saludables del café hemos hablado en otras ocasiones. Sobre su efecto cardiovascular e incluso sobre su papel en la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2). Sobre el riesgo cardiovascular un reciente metaanálisis mostró como un consumo de 3-5 tazas al día estaría relacionado con la disminución de éste. Sobre la DM2 el café mejora la sensibilidad a la insulina, al tiempo que reduciría la oxidación de las LDL pero incrementaría las concentraciones de colesterol.
Hoy de lo que hablamos es de la influencia de este alimento en la arteriosclerosis subclínica, de los que lo consumen, medida como calcificación de las arterias coronarias (CAC) detectado por escáner cardíaco. Este marcador nos da información sobre la arteriosclerosis subyacente y sobre el riesgo de problemas cardíacos agudos en el futuro. Los estudios hasta el momento dan resultados inconsistentes en este tema.
Este estudio se basa en los resultados de una cohorte de 30.485 individuos iniciales que al final   tras exclusiones fueron 25.138  del Kangbuk Samsung Health Study en el sur de Corea, dentro un programa anual de chequeo médico laboral, en el que los participantes completaron un cuestionario de frecuencia alimentaria y un examen físico en la que se incluía la TAC y la medida de CAC, entre marzo del 2011 y abril del 2013. La encuesta dietética consistió en un auto-registro de 103 items. En concreto sobre el consumo de café se registró la cantidad total de café consumido sin diferenciar si era con cafeína o descafeinado. El consumo habitual se clasificó desde ninguno, entre 1 y 3, entre 3 y menos de 5, e igual o más de 5 diarios. 
Para determinar la  CAC se utilizaron escáneres ((GE Healthcare) de una determinada potencia (Lightspeed VCT XTe 64 slice multidetector CT (MDCT) y se aplicaron unos determinados protocolos aplicando unas puntuaciones a las CAC detectadas.
Los 25.138 individuos con edad media de 41,3 años no tenían enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta. La  prevalencia de CAC detectada (CAC superior a 0) fue del 13,4% (n=   3.364), en la que se incluía un 11,3% de CAC entre 1-100 (n = 2.832) y un 2,1% mayor de 100 (n= 532). En cuanto al consumo de café, la media ± desviación estandard fue de  1,8±1,5 tazas de café al día. El análisis multivariante ajustado de las medidas de CAC mostró unos ratios (IC 95%) para menos una taza al día de 0,77 (0,49 -1,19), entre  1 y menos 3 tazas de 0,66 (0,43-1,02), entre 3 y 5 tazas al día de 0,59 (0,38-0,93) y en consumos superiores a 5 tazas al día de 0,81 (0,46 -1,43), frente a los no consumidores de café (p por tendencia cuadrática 0,02). 
Esta asociación fue parecida en los subgrupos según edad, sexo, hábito tabáquico, consumo de alcohol, obesidad, DM2, HTA, y hipercolesterolemia.
Concluyen en individuos sin enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta, el consumo moderado de café se asoció con menor prevalencia de arteriosclerosis subclínica. Un dato más para consumir café.

Choi Y1, Chang Y2, Ryu S2, Cho J3, Rampal S4, Zhang Y5, Ahn J1, Lima JA6, Shin H7, Guallar E5.Coffee consumption and coronary artery calcium in young and middle-aged asymptomatic adults. Heart. 2015 May 1;101(9):686-91. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306663. Epub 2015 Mar 2.


Ding M1, Bhupathiraju SN, Satija A, van Dam RM, Hu FB.  Long-term coffee consumption and risk of cardiovascular disease: a systematic review and a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Circulation. 2014 Feb 11;129(6):643-59. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005925. Epub 2013 Nov 7.

Los IECA mejorarían la evolución de la retinopatía diabética

Los IECA mejorarían la evolución de la retinopatía diabética

La principal complicación de la diabetes (DM), y que define el daño que puede provocar la hiperglucemia con el tiempo, es la retinopatía. Al margen de esto, la importancia de la retinopatía radica en que es la principal causa de pérdida de visión en los adultos, sean DM o no, y que el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya tienen retinopatía en un momento determinado y un 20% se prevee que la desarrollen dentro de los 6 años subsiguientes al diagnóstico. Las dos medidas más importantes recomendadas para evitar, paliar o retrasar esta complicación son el buen control glucémico y de la presión arterial (PA). Con respecto a esta última, existe controversia, pues las evidencias son encontradas en si el control de la PA estricto puede reducir la progresión de la retinopatía diabética. A partir de aquí, se postula si unos fármacos u otros pudieran tener un efecto distinto, protector o neutro en la prevención o desarrollo de esta patología. Dentro de estos, los fármacos que actúan sobre el eje renina-angiotensina (ERA), sean los que inhiben el enzima conversor de la angiotensina (IECAS) o los bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA2), pudieran tener algún beneficio suplementario. Y de ahí que el objeto de este metaanálisis que comentamos sea el determinar cuál es la familia de antihipertensivos que es más beneficioso sobre la incidencia, progresión y regresión de la retinopatía.
La estrategia de búsqueda se basó en identificar ensayos clínicos aleatorizados (ECA), entre enero del 1980 y junio del 2014 en PubMed, Embase, y la Cochrane Library Central Register of Controlled Trials. Los criterios de selección fueron ECA que incluyeran a individuos con DM2, o diabetes tipo 1 (DM1) y que compararan los IECAS o los ARA2 con otros fármacos antihipertensivos, en monoterapia o en asociación (betabloqueantes, calcioantagonistas o diuréticos), con el objetivo de evaluar la incidencia, progresión, o regresión de la retinopatía diabética, mediante la contabilización en cada grupo y calculando la tasa de riesgo, “risk ratio (RR)” durante un seguimiento mínimo de 3 meses y sin limitación de edad, fueran niños o adolescentes. La calidad de las evidencias de cada objetivo fue evaluado siguiendo el método Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE).
Se identificaron 229 ECA en base a la búsqueda electrónica y 8 de forma  manual, pero 197 ECA fueron excluidos por sus títulos y resúmenes. Del resto 11 no cumplieron los criterios de inclusión y 2 por tener datos superpuestos de otros ECA. Al final, se evaluaron para el metaanálisis 21 ECA de 20 publicaciones con 13.823 individuos. Según éste, los fármacos ERA se asociaron con la reducción de la progresión de la retinopatía, diferencia absoluta de riesgo de -3% (IC 95% -5 a -1), una  RR global (“pooled”) de 0,87 (IC 95% 0,80-0,95; p=0,002), con un incremento en la posibilidad de regresión de la retinopatía del 8% (IC 95% 1-16), un  RR 1,39 (IC 95% 1,19-1,61; p=0,00002). En individuos normotensos los ERA disminuyen el riesgo de progresión de la retinopatía RR 0,81 (IC 95% 0,69-0,94; p=0,007) a la vez que incrementan la  posibilidad de regresión RR 1,43 (IC 95% 1,14-1,79; p=0,002). En pacientes con HTA los ERA no se asociaron con diferencia de riesgo en la progresión a retinopatía diabética RR 0,93 (IC 95% 0,79-1,10; p=0,42) o con la posibilidad de regresión de la retinopatía RR 2,21, 0,92-5,31; p=0,08).
Los IECAS, estuvieron asociados con una reducción de la progresión de la retinopatía diabética, RR 0,84 (IC 95% 0,75-0,94; p=0,002) y una reducción de la regresión de la enfermedad, RR 1,50 (IC 95% 1,20-1,86; p=0,0003). Los ARA2, por su parte, con mayor posibilidad de regresión de la retinopatía diabética, RR 1,32 (IC 95% 1,07-1,61; p=0,008), pero sin efecto sobre la progresión de la enfermedad, RR 0,92 (IC 95% 0,80-1,06; p=0,25).
La asociación de fármacos antihipertensivos y la posibilidad de regresión de la retinopatía fue mayor en IECA, seguido por ARA2, placebo y bloqueadores de los canales de calcio, por este orden.  O al revés, la asociación con el riesgo de progresión de la retinopatía diabética fue menor con los IECA, seguido por ARA2, bloqueadores de los canales de calcio y el placebo.
Según este metaanálisis los ERA reducirían el riesgo de retinopatía diabética y la posibilidad de regresión de la misma. En concreto, los IECA serían mejores que los ARA2 en el tratamiento de la retinopatía al tiempo que serían los que tendrían más efectos beneficiosos que el resto de fármacos antihipertensivos.

Wang B, Wang F, Zhang Y, Zhao SH, Zhao WJ, Yan SL, Wang YG. Effects of RAS inhibitors on diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Apr;3(4):263-74. 

ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, Hubbard L,et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):233-44. doi: 10.1056/NEJMoa1001288. Epub 2010 Jun 29. 

Chew EY, Davis MD, Danis RP, et al. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye Study. Ophthalmology 2014; 121: 2443–51.

Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61: 1086–97.