Los inhibidores de los co-transportadores de la bomba de sodio-glucosa a nivel renal- Una nueva familia en el arsenal terapéutico

Los inhibidores de los co-transportadores de la bomba de sodio-glucosa a nivel renal- Una nueva familia en el arsenal terapéutico

La última clase de fármacos antidiabéticos que se han introducido en el arsenal terapéutico de la diabetes tipo 2 (DM2), y que, por lo general, no están incluidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), son el grupo de los inhibidores de los co-transportadores de la bomba de sodio-glucosa a nivel renal (SGLT2). Se trata de unos fármacos que reducen la reabsorción de glucosa  en el túbulo proximal renal aumentando con ello la cantidad de glucosa que se pierde por la orina. En el individuo con DM2 la actividad del  SGLT2  genera el 80-90% de la reabsorción de glucosa.
De estos fármacos hemos hablado en otras ocasiones a propósito de la dapagliflozina.
 La historia de estos fármacos es azarosa desde que el comité de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en el 2011 se manifestara en contra de la dapagliflozina dada el posible aumento del riesgo de cáncer de vejiga (CV) y de mama. La European Medicines Agency (EMA) sin embargo, recientemente ha aprobado dicha sustancia en el tratamiento de la DM2, tanto en monoterapia como en asociación. A su vez, este año la FDA ha aprobado la canagliflozina.
Por ello, este blog ha creído interesante traer a colación un artículo de revisión y metaanálisis sobre lo publicado y no publicado a cerca  de la eficacia y seguridad de estas sustancias, habida cuenta que en breve se introducirán en nuestra práctica habitual.
Para ello se identificaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en MEDLINE, EMBASE, y de la  Cochrane Library hasta abril de este año (2013), de asociaciones médicas (ADA, EASD, IDF…) y webs de compañías farmacéuticas y agencias reguladoras (FDA y EMA).
Los ECA analizados comparaban inhibidores de SGLT2 con placebo u otra medicación antidiabética (ADO)  en adultos con DM2 y con una duración entre 12 días y 104 semanas. Dentro de las variables de eficacia se incluyó los cambios en la HbA1c, peso corporal, presión arterial (PA)…En cuanto a variables clínicas, la mortalidad por cualquier causa, cardiovascular,… La información sobre efectos adversos, incidencia de hipoglucemia, hipotensión, cáncer de vejiga, de mama…
Según esto, se encontraron 45 ECA (11.232 individuos) que compararon los inhibidores de SGLT2 con placebo, y 13 ECA (5.175 individuos) con otros fármacos antidiabéticos (6 con metformina, 5 con sitagliptina, y 2 sulfonilureas); todos ellos financiados por la industria farmacéutica. Los inhibidores de SGLT2 incluidos fueron dapagliflozina (21 ECA), canagliflozina (12 ECA), ipragliflozina (8 ECA), empagliflozin (3 ECA), luseogliflozina (2 ECA), tofogliflozin (1 ECA), ertugliflozina (1 ECA), y remogliflozina (1ECA).
En general, en cuanto a la eficacia, los inhibidores de SGLT2 disminuyeron la HbA1c frente al placebo del orden de -0.66% (IC 95% 0,73 a 0,58%) y de – 0,06% (IC 95% -0,18 a -0,05%) si se les comparaba con otros ADO. Así mismo, estos fármacos en comparación con otros ADO mostraron una disminución del peso del orden de -1,8 kg (IC 95% -3,50 a 0,11%) y de la PA sistólica de -4,45  mm Hg (IC 95% -5,73 a -3,18 mmHg).
En cuanto a los efectos secundarios, las infecciones urinarias y genitales fueron más comunes, presentado un odds ratio (OR) de 1,42 (IC 95% 1,06 a 1,90) para las primeras y un OR de 5,06 (IC 95% 3,44 a 7,45), para las segundas. Los resultados sobre las hipoglucemias fueron parecidos a otros ADO y los efectos cardiovasculares y mortalidad no fueron concluyentes. En cuanto a la posibilidad de incremento en la incidencia de CV si se encontró un cierto “desequilibrio” de la dapagliflozina y el grupo control.
El “desequilibrio” se basa en datos proporcionados por las bases de datos de las agencias reguladoras en los que, para 5000 pacientes /año de exposición a dapagliflozina frente a 2350 pacientes/año del comparador (placebo o ADO) se identificaron 9 casos de CV frente a un  caso del placebo, si bien es cierto, que la FDA señaló que no existió potencia estadística suficiente para  confirmar el riesgo.
Algo que al parecer no se ha observado hasta el momento con la canagliflozina (9 ECA y 8000 personas/año), leemos.
Concluyen que los inhibidores de SGLT2 podrían mejorar los objetivos, tanto metabólicos como de otro tipo, en adultos con DM2 a corto plazo, pero quedan incertidumbres sobre su seguridad a largo plazo. 


Vasilakou D, et al Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007

¿Cuál es el intervalo de cribado para prevenir y tratar precozmente las retinopatías diabéticas que amenazan la visión ?

¿Cuál es el intervalo de cribado para prevenir y tratar precozmente las retinopatías diabéticas que amenazan la visión?

Un tema que hemos tratado en diversas ocasiones y que preocupa a los médicos que atendemos a individuos con diabetes (DM) es el de ¿cuál es el intervalo más coste-efectivo para realizar las retinografias de cribado y que con ello no se resienta el riesgo de presentar complicaciones microvasculares?. Y es que la retinopatía diabética –RD- es la primera causa de pérdida de visión en el mundo  y un tercio de los DM tienen RD (llegando al 43% en países como China). De éstos,  un tercio tendrían una RD que amenazaría la visión (RDAV), dentro las que se incluiría la RD proliferativa y el edema macular.
A los 20 años del diagnóstico la mayoría de los individuos con diabetes tipo 1 (DM1) y el 60% de aquellos con diabetes tipo 2 (DM2) ya tendrían algún grado de  RD.
La importancia de la RDAV se encontraría en que una vez que aparece la evolución es rápida e impredecible.
Como sabemos, dentro de los riesgos de desarrollar RD se encontraría la duración de la DM, la hiperglucemia mantenida, la hipertensión, y la dislipemia
Se trata, por tanto de una revisión sistemática de la  literatura utilizando los sistemas de búsqueda de
PubMed y de EMBASE hasta diciembre del año pasado (2012) sobre evaluaciones de programas de cribado, modelos sobre la historia natural de la RD y estudios de coste-efectividad ad hoc. De ellos, se buscó aquellos que evaluaran la incidencia y/o la prevalencia de la RDAV en relación con la frecuencia de cribado, con la finalidad de dar recomendaciones al respecto.
Para ello, se incluyeron 25 estudios de gran heterogeneidad. De estos, 15 fueron evaluaciones de programas de cribado, 3 ajustados a la historia natural de la RD y 7 estudios sobre modelos económicos que estudiaban los intervalos de cribado.
En programas de cribado de RD se evaluaron entre 1 y 4 años en individuos con DM sin retinopatía en el momento de la inclusión; en éstos, la tendencia que se encontró fue que intervalos de 2 años  en individuos sin RD al inicio no suponían mayor incidencia de riesgo de RDAV. 
En modelos económicos y no económicos con los que evaluar intervalos de cribado entre 1-5 años  encontraron evidencias a favor de intervalos mayores al año e inferiores o iguales a los dos años.
Por ello, el intervalo bienal sería seguro y coste-efectivo en DM sin RD. En el caso, sin embargo, que existiera una RD previa el intervalo sería inferior al año.
Concluyen, lo que ya hemos hablado en otras ocasiones, que un intervalo de 2 años sería seguro y coste-efectivo para DM sin RD previa, y menor al año si ésta existiera previamente. 

Echouffo-Tcheugui JB, Ali MK, Roglic G, Hayward RA, Venkat Narayan KM.Screening intervals for diabetic retinopathy and incidence of visual loss: a systematic review. Diabet Med. 2013 Jul 2. doi: 10.1111/dme.12274. [Epub ahead of print]

Nueva actualización de la Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)

Nueva actualización de la Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).

Nueva actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC) sobre la hipertension arterial (HTA) de la  Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension  y de la European Society of Cardiology (2013 ESH/ESC) sobre las GPC de estas sociedades correspondientes a los años 2003 y 2007, o sea tras 6 años del último documento.
La 2013 ESH/ESC hace una puesta a punto de las nuevas evidencias dando recomendaciones al respecto con sus niveles de evidencia. Se han actualizados aspectos relativos a la automedida de la presión arterial (AMPA) y la monitorización ambulatoria  de la presión arterial (MAPA); el pronóstico de la presión arterial nocturna (PAN), la hipertensión clínica aislada (o de “bata blanca”) y la hipertensión enmascarada; la importancia de la integración de la  PA, los factores de riesgo cardiovascular, complicaciones asintomáticas de los órganos diana (COD) y la valoración del riesgo cardiovascular (RCV); pronóstico de las COD, incluido el corazón, circulación venosa, riñón, ojo y cerebro; el riesgo del sobrepeso y  del índice de masa corporal (IMC) en la HTA…hasta llegar a las evidencias sobre los objetivos en el control de la PA, unificando la PA sistólica ( inferior a 140 mmHg) tanto en pacientes de alto como de bajo riesgo. En este aspecto, el punto de corte entre normotensión e HTA estaría en la relación entre ésta y los eventos cardiovasculares y renales, manteniéndose los valores de la 2007 ESH/ESC en la que se define HTA por encima de 140mmHg en TA sistólica y  de 90mmHg en TA diastólica.
Esta GPC desde 1994 postula recomendaciones para la prevención de la enfermedad coronaria del corazón en base a la cuantificación del RCV global, manteniéndose este concepto en las GPC  2003 ESH/ESC  y de la 2007 ESH/ESC. Y es que, según la GPC, el objetivo último de la reducción de la HTA es la reducción del riesgo de los eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, ICTUS, insuficiencia cardíaca, y muerte cardiovascular) avaladas básicamente por las evidencias de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis ad hoc. En este aspecto se percatan de la relatividad de las conclusiones de los ECA, a la limitada temporalidad de éstos y que obliga a considerar que los beneficios de la reducción de la HTA se mantienen a lo largo del tiempo. 
Según esta GPC se obliga a utilizar fármacos antihipertensivos desde la HTA de grado 1 en ausencia de COD (aún las limitadas evidencias al respecto y que ya comentamos en relación a la Cochrane Collaboration), cuando el resto de medidas no farmacológicas han fracasado. En el anciano, aún cuando en la 2007 ESH/ESC recomendaban tratar este nivel de HTA  independientemente de la edad, son conscientes que los ECA muestran beneficios cuando la TA es superior a 160 mmHg.
Ciñéndonos a nuestro tema, que es la diabetes tipo 2 (DM2), encuentran evidencias (2 ECA) cuando las reducciones de la TAD están entre 80-85 mmHg, pero no cuando la TAS se encuentra por debajo de 130 mmHg (que iría a favor de las recomendaciones del ADA de este año, y modificaría las anteriores recomendaciones de mantener la TA por debajo de 130/080 mm Hg).

Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.

La EMA anuncia que no existen nuevas evidencias que relacionen los derivados incretínicos con patología pancreática

La EMA anuncia que no existen nuevas evidencias que relacionen los derivados incretínicos con patología pancreática

La  European Medicine Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA) ha salido a la palestra tras la polémica mediática desatada a raíz de los trabajos de Butler PC et al y de Singh S et al de los que hicimos eco y ha manifestado que los resultados no justificarían los temores expresados. Por un lado, se asociaba la utilización de análogos de los GLP-1 con pancreatitis y metaplasia de los conductos pancreáticos según el estudio anatomopatológico de una muestra pequeña de individuos con o sin diabetes tipo 2 (DM2) fallecidos de causas diversas. A éste el comité de la EMA achaca defectos metodológicos que generaron sesgos debidos a la edad, género, duración de la enfermedad y tratamientos concomitantes entre los diversos grupos. 
Así mismo, el comité de la EMA revisó los datos clínicos y no clínicos disponibles (a partir de ensayos clínicos o documentados espontáneamente) hasta el momento y señala que deben interpretarse con cautela, y en este momento no encuentra cambios con respecto al riesgo de efectos pancreáticos asociados a la terapia mediante análogos de los GLP-1.
En lo que más preocupa, que es el cáncer de páncreas, no hay nuevos datos que indiquen un aumento del riesgo, sin embargo, señalan, que como los números son tan pequeños es difícil hacerse una idea clara y dar conclusiones. De modo que existe una vigilancia estrecha de este problema y se encuentran pendientes de dos estudios independientes al respecto, uno de los cuales concluirá el año que viene. Esta iniciativa está en relación a otras tomadas por la FDA que a raíz del estudio de  Singh S et al tomo a partir de abril.
El estudio de  Singh S et al tuvo el objetivo de si las terapias incretínicas (concretamente exenatide y sitagliptina) se asociaban con un riesgo aumentado de pancreatitis. Para ello se diseño un estudio retrospectivo caso-control de base poblacional en base a bases de datos administrativas provenientes de EEUU entre 2005 y 2008. Se identificaron a individuos con DM2 entre 18-64 años (media 52 años, 57.4 varones) de los cuales 1269 fueron ingresados por pancreatitis aguda y 1269 fueron utilizados como controles de las mismas características (sexo, edad, complicaciones…). Según éstos los casos tuvieron más hipertrigliceridemia (12,92% frente a 8,35%),  hábito enólico (3,23 frente a 0,24%), litiasis biliar (9,06 frente a 1,34), tabaquismo (16,39 frente a 5,52%), obesidad (19,62 frente a 9,77%), cáncer biliar o pancreático (2,84 frente a 0%), u otras neoplasias (29,94 frente a 18,05%).  Tras ajustar por posibles variables confusoras y la utilización de metformina, las terapias incretínicas se  habían utilizado recientemente (30 días) generaban un riesgo relativo en forma de odds ratio de 2,24 (IC 95% 1,36-3,68) y hasta los 2 años de 2,01 (IC 95% 1,37-3,18) de pancreatitis aguda frente a los que no las utilizaron. Con ello concluyeron que la utilización de sitagliptina y/o exenatide se asociaba a mayor probabilidad de ingreso hospitalario por pancreatitis,
La EMA, sin embargo, no considera suficientes estos datos para dar recomendaciones al respecto. En este aspecto, acabamos de saber que la FDA americana asentiría con estas apreciaciones.

Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors.
Diabetes. 2013 Mar 22. [Epub ahead of print]

EMA announcement.

Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB.Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):534-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.

Report: FDA comfortable with EMA's diabetes conclusions