Suspensión de la fase III del Aleglitazar. El final de una familia

Suspensión de la fase III del Aleglitazar. El final de una familia

El  alegitazar (ALE) es un agonista de los PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor agonist) con especial afinidad por los receptores PPARα y PPARγ y que se encontraba en fase III para su comercialización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2).
Leemos, sin embargo, que los tres estudios que estaban en marcha por parte del laboratorio investigador previos a la comercialización de esta sustancia han sido suspendidos debidos a sospechas en la seguridad de este fármaco.
El principal interés del ALE en esta fase se encontraba en poderlo prescribir en individuos DM2 con síndrome coronario agudo.
Los receptores PPARγ y PPARα, como ya sabemos por las glitazonas (agonistas PPAR-γ), están estrechamente relacionados con el metabolismo glucémico y lipídico al actuar sobre la insulinorresistencia; de ahí que la ALE se desarrolló para poder influir en estos dos niveles, y con ello en individuos con algo riesgo cardiovascular. En estudios preclínicos se observó que el ALE incrementaba las HDL- colesterol (HDL-c) y disminuían las LDL- colesterol (LDL-c) en el plasma, lo que eran buenos augurios. En fases I y fases II en individuos con DM2 el ALE mostró mejores resultados glucémicos que la pioglitazona (un agonista PPARγ), al tiempo que mejoraba los niveles de lípidos y de los marcadores cardiovasculares de la inflamación y coagulación. Al mismo tiempo los efectos secundarios de las glitazonas, tales como edemas o aumento de peso, fueron menos acusados en la ALE. De sus efectos sobre el hueso nada se sabía.
Por otro lado, se sabe que el efecto agonista sobre PPAR-α es el que realizan los fibratos aumentando las HDL-c y reduciendo los triglicéridos.
Los glitazares, por tanto, serían a priori unos buenos fármacos para los individuos con DM2 dado su mecanismo hipoglucémico y al actuar sobre la dislipemia diabética.
En la fase II  se estudiaron sus efectos sobre la función renal, y en la fase III, que ha sido suspendida, se dirigió a individuos con DM2 con eventos cardiovasculares previos.  Lo que se intentaba demostrar es que el ALE era capaz de disminuir los objetivos cardiovasculares del tipo muerte cardiovascular, infarto de miocardio o enfermedad cerebrovascular en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria (estudio ALECARDIO, 7.228 individuos con DM2 y enfermedad coronaria). Un objetivo, por otra parte, muy ambicioso. De haber demostrado este objetivo hubiera sido el primer antidiabético capaz de actuar directamente sobre las complicaciones macrovasculares del  individuo con DM2. Sin embargo,  aunque genera efectos beneficiosos a nivel lipídico no ha podido demostrar que estos se traduzcan en la reducción de eventos cardiovasculares.
Por otro lado, dentro de los efectos secundarios evaluados se encontraban, las fracturas óseas, insuficiencia cardíaca, y el sangrado gastrointestinal. Unos efectos adversos debían ser compensados suficientemente por los otros efectos beneficiosos a nivel cardiovascular para que el balance fuera positivo, algo que al parecer, no se ha demostrado.
O sea no solo se trataba de mostrar la efectividad de fármaco, si no de demostrar la superioridad y la seguridad del mismo.
En fin, una mancha más en esta desgraciada familia de los agonistas PPAR, tras la desaparición de la rosiglitazona en Europa (2010) y su restricción en la comercialización en EEUU, los problemas de comercialización de la pioglitazona en algunos países (retirada en la India), la retirada de los otros glitazares en estudio, como el muraglitazar (aumento del riesgo cardiovascular) y del tesaglitazar (problemas renales), ambos en el 2006.

Lecka-Czernik B. Aleglitazar, a dual PPARα and PPARγ agonist for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrugs. 2010 Nov;13(11):793-801.

Cavender MA, Lincoff AM.  Therapeutic potential of aleglitazar, a new dual PPAR-α/γ agonist: implications for cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(4):209-16. doi: 10.2165/11539500-000000000-00000.

Wilding JP. PPAR agonists for the treatment of cardiovascular disease in patients with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012 Nov;14(11):973-82. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01601.x. Epub 2012 Apr 23.