¿Confiere la enfermedad renal crónica el rango de equivalente coronario a la diabetes tipo 2?

¿Confiere la enfermedad renal crónica el rango de equivalente coronario a la diabetes tipo 2?


Desde que Hafner et al (1998) postularan que la diabetes tipo 2 (DM2) tenía un riesgo cardiovascular (RCV) semejante al paciente coronario, han corrido ríos de tinta, al respecto. A partir de aquí, habrían Guías de práctica clínica ( GPC) que,  como  el  Adult Treatment Panel (ATP) III (2002), clasificarían al estado diabético como “equivalente coronario”. Y aunque el DM2 no es un equivalente coronario en sensu estricto, si que tiene un RCV que se aproxima al paciente en prevención secundaria, si se dan ciertos factores en su evolución. Uno de ellos es la enfermedad renal crónica (ERC) cuya concomitancia eleva el riesgo  a ser un “equivalente coronario”.
Recordamos que se considera “equivalente coronario”  un riesgo superior al 20% de sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM) o muerte por causa coronaria
Este estudio, que comentamos, se basa en los datos proporcionados por una cohorte de pacientes del Alberta Kidney Disease Network (AKDN) y del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), a los que se midió la tasa de filtración glomerular (TFG) y la proteinuria. Se definió ERC cuando la TFG estuvo entre 15-59,9 ml/min por 1,73 m2 (estadios 3 y 4 de la ERC). Mediante
bases de datos hospitalarias y unos algoritmos validados se identificó a los pacientes con  DM2 y  a aquellos que sufrieron IAM, que fue el objetivo primario. Mediante curva de regresión de Poisson se calculó las tasas de riesgo relativas de IAM durante el seguimiento, determinando la cohorte en 5 grupos. 1º,- Personas con IAM previo (con o sin DM2 o ERC), y 2º-5º grupos sin IAM previo mutuamente excluyentes según tengan DM2 y ERC.
En un seguimiento de 48 meses se encontró que 11 340 (1%) de 1 268 029 individuos estudiados  fueron ingresados por IAM. Según estos datos, y después de ajustar por edad, estatus socioeconómico, y comorbilidad, las tasas de IAM fueron mayores en personas con IAM previo (18,5 /1000 personas/año, IC 95% 17,4-19,8) que en aquellos con ERC o DM2 de  6,9 (IC 95%, 6,6–7,2)  y 5,4 (5,2–5,7) 1000  personas/año, respectivamente. Lo que no apoyaría a priori la ERC o a la DM2 como equivalentes coronarios, según los postulados de Haffner et al.
Del mismo modo, en las personas sin IAM previo  las tasas de IAM fueron menores en los individuos con DM2 pero sin ERC 5,4/1000 personas/año, (IC 95% 5,2-5,7) que aquellos que presentaban a la vez una ERC,  6,9/1000 personas/año, (IC 95% 6,6-7,2 ) (p inferior a 0,0001).
Así mismo, las tasas de incidencia de IAM en individuos con DM2 6,6/ 1000 personas/año, (IC 95% 6,4-6,9)  fueron más bajas que las de los DM2 con ERC cuando su TFG fue menor de  45 ml/min por 1,73 m2 con proteinuria manifiesta, 12,4 /1000 personas/año, (IC 95% 9,7-15,9).
Por otro lado, las tasas de mortalidad no ajustada en individuos con ERC que habían tenido un IAM fue de 3,6 /1000 personas/año,  más alta que la observada en DM2 que habían tenido un IAM, 1,9 1000 personas/año, o un reinfarto 2,7/  1000 personas/año.
 Todo apunta que la ERC es un potente factor de riesgo cardiovascular, que debería  tenerse en cuenta a la hora de calcular el riesgo de sufrir un futuro evento cardiovascular, y que su sola presencia apuntaría  al DM2 como de alto riesgo de sufrir eventos coronarios

Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.

Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) fi nal report. Circulation 2002; 106: 3143–421.

Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012; DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60572-8. Available at: http://www.thelancet.org.

El estudio Di@bet.es y la prevalencia de la diabetes en España

El estudio Di@bet.es y la prevalencia de la diabetes en España


En esta época de relajo conviene dirigir la vista atrás y ver lo que hemos publicado y lo que hemos dejado de publicar, por si algún estudio de interés quedara en el tintero. En este aspecto, pido disculpas por no comentar  el estudio Di@bet.es, publicado a principios de año, por la transcendencia e interés  del mismo en nuestro país. Aún sencillo en su metodología, es importante conocer sus conclusiones.
Se trata de un estudio que ha surgido del acuerdo entre la Sociedad Española de Diabetes (SED), la Federación Española de Diabetes  (FED) y el Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC) dentro de la Estrategia Nacional sobre la Diabetes (2006), de realizar un gran estudio de prevalencia de la diabetes (DM) y sus factores de riesgo asociados, representativo de la sociedad española.
Los prevalencia de la DM  varían según los  factores socioeconómicos, culturales, raciales,  como por el sistema utilizado en su detección. Por ello, en los países occidentales la prevalencia de la DM  aumenta sin cesar y podríamos decir que esta enfermedad crónica tiene tintes epidémicos.  En España son numerosos los estudios en este sentido, yendo la prevalencia actual  entre un  10 a un 15% dependiendo de comunidad autónoma (CCAA) y el sistema utilizado.
En este sentido, el estudio Di@bet.es,  como hemos adelantado, es un estudio transversal representativo de la población española, que estudió la prevalencia de la DM  y la prediabetes (PD) y su asociación con diversos factores de riesgo, mediante una encuesta de salud poblacional entre 2009-10. Tras incluir al 55,8% de los adultos identificados y excluir al 9,9% por diversas causas recogidas en los criterios de exclusión, quedó una muestra de 5 072 individuos mayores de 18 años (41,6 varones y 58,4 mujeres). De estos 1 952 (38,5), no se hicieron la prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG), pues 181 habían sido previamente diagnosticados de DM2,  87 tuvieron una glucemia capilar (GCP) mayor de 7,8 mmol/l,  y 1384 reusaron  hacérsela. En este aspecto si el individuo tenía una GCP inferior a 7,8 mmol/l y no recibía tratamiento para la DM2 se le ofrecía la realización de una SOG, con la determinación de la glucemia a las dos horas.
Los participantes correspondieron  a 100 centros (número equivalente a cada región) y se les determinó  variables demográficas, clínicas, y de estilo de vida.
Este estudio mostró que el 30% de la población española tiene alguna alteración glucémica, y que la DM tiene una prevalencia del 13.8% (IC 95%, 12.8-14.7%), donde la mitad es diabetes desconocida, 6.0% (5.4, 6.7%). Estos datos son similares a un reciente estudio portugués que mostró una prevalencia del 11.7% en esa población.
Los trastornos de regulación de la glucosa, disglucemia o PD, entendiendo con ello los conceptos de  glucosa basal alterada (GBA) y de intolerancia a la glucosa (ITG) en sensu extricto  (aisladamente), representaron 3.4% (IC 95% 2.9-4.0%) y el 9.2% (IC 95% 8.2-10.2%), respectivamente. Como era de esperar, tanto la DM como la PD se incrementaron significativamente con la edad (p inferior a 0.0001), y fue mayor en los varones que en las mujeres  (p inferior a 0.001). De la misma forma la prevalencia de la obesidad, de la hipertensión arterial (HTA), de los triglicéridos elevados, del HDL-colesterol bajo, o de la historia de historia familiar de DM2 fue  más frecuente  en los DM2 y los PD. El bajo nivel educacional fue más frecuente (incremento de un 28% en el riesgo de DM2) en los DM2 conocidos.
Si bien es cierto que las conclusiones son las esperadas, este estudio tiene la fuerza de referirse a una muestra estadísticamente representativa de la población española (aunque con escasa participación, 56%) y que para el diagnóstico se utilizó la SOG.
En mi opinión, es una lástima que no se hubiera solicitado al tiempo la HbA1c.

 Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiú E, Calle-Pascual A, Carmena R, Casamitjana R, Castaño L, Castell C, Catalá M, Delgado E, Franch J, Gaztambide S, Girbés J, Gomis R, Gutiérrez G, López-Alba A, Martínez-Larrad MT, Menéndez E, Mora-Peces I, Ortega E, Pascual-Manich G, Rojo-Martínez G, Serrano-Rios M, Valdés S, Vázquez JA, Vendrell J. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the Di@bet.es Study. Diabetologia. 2012 Jan;55(1):88-93. Epub 2011 Oct 11.

Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus Tipo 1

Guía de Práctica Clínica  sobre Diabetes Mellitus Tipo 1

El Ministerio de Sanidad y Servicios Sociales e Igualdad (MSC) ha vuelto a publicar (mayo 2012) una Guía de Práctica Clínica (GPC) sobre diabetes (DM), pero en este caso sobre la diabetes tipo 1 (DM1). De la misma manera que su conocida GPC sobre la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) publicada en julio del 2008, ha sido  financiada por el Instituto de Salud Carlos III, y la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco – Osteba, en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud.
Con el fin último de disminuir la variabilidad en la práctica clínica, mejorar la calidad de la atención, la eficiencia y la equidad en la atención  del DM1, se han desarrollado unas recomendaciones en forma de preguntas con sus correspondientes respuestas, al modo de la anterior GPC de la DM2, según la evidencia científica (grados de recomendación según SIGN y NICE), en aspectos que tienen que ver con el diagnóstico, el control glucémico, las complicaciones agudas y crónicas,  la educación diabetológica, los aspectos organizativos de la consulta y de los centros que atienden a estos pacientes, y los aspectos relativos a los pacientes con situaciones o necesidades especiales.   Dirigida inicialmente a los profesionales que atiende a los grupos de edad más jóvenes, se hace extensivo a todos los profesionales sanitarios que atienden a este tipo pacientes, dada la esperanza de vida de esta población.

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS. Guía de Práctica Clínica  sobre Diabetes Mellitus Tipo 1 

El control glucémico estricto influye en la aparición y desarrollo de la neuropatía diabética

El control glucémico estricto influye en la aparición y desarrollo de la neuropatía diabética

Hace algún tiempo que hemos comentado la falta de evidencias que apoyen la relación entre el buen control metabólico y la aparición y evolución de la neuropatía (NEU) en el diabético (DM). La importancia de la  NEU  es que se encuentra en el 10% de los DM recién diagnosticados y llega a afectar al 40-50% de estos a los 10 años de evolución de su enfermedad. Al mismo tiempo, la incidencia de úlceras en el pie diabético entre diabéticos tipo 1 (DM1) y en diabéticos tipo 2 (DM2), según un reciente estudio de Abbott et al, anualmente es del 2.2%, por lo que no es un asunto baladí.
Por ello, Callaghan et al con la  Cochrane Library recientemente ha realizado una revisión sistemática de la evidencia con el objetivo de mostrar la influencia del control glucémico en la prevención de la polineuropatía distal y simétrica (POLIN) en DM1 y en DM2. Para ello,  hicieron una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  entre 1966 y enero del  2012 en MEDLINE,  entre 1980 y enero del 2012 en EMBASE, y en  CENTRAL,  que evaluaran (objetivo primario) el buen control glucémico con la NEU después de, al menos, un año de la intervención, y definida ésta con una escala clínica ad hoc. Y,  como objetivo secundario, su relación con la velocidad nerviosa de conducción motora y el test de sensibilidad vibratoria.
Se identificaron 17 ECA, 7 en DM1 y 8 en DM2 y dos con los dos tipos de DM.
El metanálisis de los dos estudios (1228 individuos) en DM1 que documentaron el objetivo primario (incidencia de NEU) revelaron una disminución del riesgo de NEU en aquellos DM1 con  control glucémico estricto (HbA1c inferior a 6.0%) frente al objetivo convencional (7.0% - 7.9%), siendo el riesgo diferencial anual de desarrollo de NEU de  -1.84% (IC 95%,  -1.11 y  -2.56).
De la misma forma, los cuatro ECAS en DM2 (6.669 individuos) en el tratamiento intensivo frente al convencional la diferencia fue menor y no significativa, de  -0.58% (IC 95% 0.01 y -1.17), (P = 0.06).
En cuanto a los objetivos secundarios también fueron significativamente mejores en los DM con control intensivo que en los otros.
Concluyen que existe una evidencia de gran calidad que relaciona el mejor control glucémico con la prevención y desarrollo de la NEU, al tiempo que ésta reduce las alteraciones en la conducción nerviosa motora y en la sensibilidad vibratoria, tanto en DM1 como en DM2. Sin embargo, y al hilo de estudios ya comentados en este blog la relación con la incidencia de NEU en la DM2 aunque existente no es significativa.  Con todo, señalan que las conclusiones son extremadamente dependiente del limitado número de ECA , en el caso de la DM1 las conclusiones de basan en un 97.4% en las conclusiones del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y en la DM2 el 70.6% dependen del Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
Dicho documento, se hace eco, que al tiempo que la mejoría en el control glucémico influye positivamente en la NEU,  es causa significativa del riesgo de episodios de  hipoglucemia grave, con lo que sería  necesario el riesgo/beneficio de esta actuación.

Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA.  Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD007543

¿La terapia intensiva con insulina o con triple terapia oral preserva la función beta-pancreática?

¿La terapia intensiva con insulina o con triple terapia oral preserva la función beta-pancreática?

Es conocido que la edad, la carga genética y los factores ambientales influyen en la función betapancreática. Que ésta en los diabéticos tipo 2 (DM2) está íntimamente relacionada con la insulinoresistencia, y que  va disminuyendo al cabo del tiempo; de tal modo, que a partir de un cierto punto se manifiesta con hipoinsulinemia. Este resultado, se produce a su vez, por  los efectos tóxicos de la hiperglucemia (glucotoxicidad) y de los ácidos grasos libres (lipotoxicidad) sobre las células beta-pancreáticas. Por todo ello se cree que  todo lo que se haga por disminuir estos efectos tóxicos preservará la función beta-pancreática.
En este aspecto existe en nuestras consultas una consolidada inercia terapéutica (no cambiar el tratamiento a pesar de no llegar al objetivo metabólico) que algún estudio ha cuantificado en alrededor de 24 meses el tiempo que  el médico tarda, en el  DM2 con HbA1c mayores de 8%, en modificar el tratamiento.
Con todo y en condiciones ideales, es conocido que en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), en DM2 recién diagnosticados, la dieta solo consiguió los objetivos metabólicos (HbA1c) en el 25% de los DM2 a los 3 años, y que la insulina (ISN) lo hizo en un 47% y las sulfonilureas (SU) en un 50%, en este mismo lapsus de tiempo. El conocido Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), comparando  tres grupos de antidiabéticos orales (ADO), glibenclamida (glyburide), metformina (MET) y rosiglitazona, mostró que a los 6 meses todas las molécula mejoraban la función betapancreática, pero a partir de entonces, existían diferencias entre ellas.
Pocos estudios han estudiado este efecto con el tratamiento precoz con ISN, pero aquellos que lo han hecho, han mostrado una mejoría en la función beta-pancreática a corto plazo, que se mantenía una vez suspendido el tratamiento,  llegando a tasas de remisión entre el 45-51% al año. Comparando el tratamiento ADO con la ISN a los 6 meses, ambos grupos mejoraban la función beta-pancreática, pero en mayor grado con la ISN.
El estudio que comentamos evalúa el grado de mejoría de la función beta-pancreática  en DM2 recién diagnosticados sometidos a la terapia intensiva con ISN+MET frente a aquellos con triple terapia oral (TTO), durante un período de  3.5 años. La TTO se hizo a base de MET, glibenclamida (glyburide) y pioglitazona (PIO).
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 58 DM2 recién diagnosticados (45% raza negra y 38% hispánicos), captados entre noviembre del 2003 y junio del 2005, entre 21-70 años que fueron tratados durante 3 meses con ISN+MET, a partir de lo cual fueron aleatorizados en TTO o INS+MET.
La función beta-pancreática fue evaluada utilizado un test alimentario “mixed-meal challenge test” (MMCT) con el que tener en cuenta las interacciones incretínicas,  a los 6, 12, 18, 30 y 42 meses. El análisis fue por intención de tratar. Tras los 3.5 años el 83% del grupo de ISN y el 72% del TTO terminaron el tratamiento,  con un cumplimiento del 87 ± 20% en el grupo de la  INS y un  90 ± 15% en el grupo del TTO. La función beta-pancreática se preservó en ambos grupos a los 3.5 años del diagnóstico sin excesivas diferencias entre ellos,  según el área debajo de la curva del Péptido-C (p=0.14) o del ratio de péptido C y glucosa (p=0.7). El grado de control se mantuvo correctamente en ambos grupos (al final del estudio la  HbA1c fue de 6.35 ± 0.84% en el grupo de la  INS frente al  6.59 ± 1.94% del grupo TTO). El peso se incrementó en ambos grupos desde  102.2 ± 24.9 kg a  106.2 ± 31.7 kg en el grupo de la ISN, y de  100.9 ± 23.0 kg a  110.5 ± 31.8 kg en el grupo del TTO, sin diferencias estadísticamente significativas (P = 0.35). Las hipoglucemias disminuyeron con el tiempo (p=0.01) sin haber diferencias entre los grupos (p=0.83).
Concluyen que la función betapancreática en los DM2 recién diagnosticados se preserva en el tiempo (al menos 3.5 años) con una terapia intensiva, tanto sea mediante ISN+MET como con TTO. O sea, viene a decirnos que hagamos lo que hagamos lo importante es ajustar el tratamiento a los objetivos metabólicos, de tal modo que evitemos los efectos tóxicos de la hiperglucemia y de los ácidos grasos sobre las células betapancreáticas y con ello preservaremos la función de las mismas. Por lo tanto, la consecuencia sería que habría que ser más estrictos con los objetivos al inicio de la DM2, a la vez que habría hay  combatir la inercia terapéutica.
El estudio ha sido promovido y financiado por la industria farmacéutica y fue presentado en el último 72º sesión científica de la  American Diabetes Association

Harrison LB, Adams-Huet B, Raskin P, Lingvay I. β-Cell Function Preservation After 3.5 Years of Intensive Diabetes Therapy. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1406-12.

Parecida eficacia a los dos años entre la asociación de metformina-glimepirida o metformina-linagliptina

Parecida eficacia a los dos años  entre la asociación de metformina-glimepirida o metformina-linagliptina

Los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), son una de  las últimas incorporaciones a nuestro arsenal terapéutico oral hipoglucemiante. Los inhibidores de los DPP-4 actuan inhibiendo la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de éste. Los inhibidores de los DPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, e incrementan la secreción insulínica posprandial (el llamado efecto incretínico) al tiempo que reducen la secreción de glucagón. Sin embargo, su potencia hipoglucemiante en solitario no es mayor a otros antidiabéticos orales –ADO- utilizados hasta el momento. Su asociación con metformina (MET) mejora su potencia, pero no supera  la asociación clásica de MET con sulfoniureas (SU). Asociación propuesta en segundo escalón en las Guías de Práctica Clínica, cuando la MET no consigue mantener la HbA1c en buen control metabólico. Por ello, es éste un tema importante dada la posibilidad de que esta asociación  pudiera ser una alternativa a las SU, debido a sus efectos adversos del tipo ganancia ponderal, posibilidad de hipoglucemias y en último término, por esta posibilidad, aumento del riesgo cardiovascular. En este caso se comparan un inhibidor de los DDP-4, la linagliptina, con una SU tipo (glimepirida).
Se trata de un ensayo clínico doble ciego, multicéntrico (209 lugares) en 16 países,  de no inferioridad a dos años, en diabéticos tipo 2 (DM2) entre 18-80 años, IMC igual o menor a 40 kg/m²,  con HbA1c entre 6.5-10.0% tratados con MET (1500 mg o más) sola o con otros ADO (se hizo un lavado de los mismos durante el cribado) con una aleatorización 1:1; un grupo (777) tratado con linagliptina (5 mg) y el otro ( 775) con glimepirida (1-4 mg) vía oral y una vez al día, durante 104 semanas (análisis previo de seguridad a las 52 semanas).
El objetivo primario fue el cambio en la HbA1c al finalizar el período. Se valoró por tanto la eficacia, seguridad y los efectos cardiovasculares de dicha asociación.
Las reducciones en los niveles de HbA1c (basal 7,69%, DE 0,03, en ambos grupos) fueron parecidas entre el grupo de linagliptina −0,16% (DE 0,03) y en el de la glimepirida −0,36% (DE 0,03). El criterio de no inferioridad se definió previamente  en un margen del 0.35% y la diferencia encontrada entre ambos fue del 0,20% (IC 97,5% 0,09–0,30).
Las hipoglucemias fueron escasas entre ambos grupos, pero inferiores con linagliptina,  siendo de 58 [7%] en los 776 de linagliptina frente a  280 [36%] de los 775 pacientes de la glimepirida (p inferior a 0,0001). La hipoglucemia grave se presentó en 1 ( inferior al 1%) en el grupo de linagliptina frente a  12 (2%) en el de la glimepirida. De la misma forma,  el grupo de la linagliptina tuvo menos eventos cardiovasculares, 12 frente a 26 de la glimepirida; riesgo relativo 0,46, (IC 95%  0,23–0,91, p=0,0213). Con ello se muestra la bondad de la molécula a los dos años de funcionamiento y de que su asociación con MET tiene una potencia parecida a la  asociación de MET con glimepirida. Unas conclusiones a tener en cuenta.

Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial
The Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6