Los Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II y el riesgo de cáncer

Los Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II y el riesgo de cáncer

Sorprendentemente las incertidumbres que sobre la seguridad de los Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II -ARA2- al inicio de su comercialización se postulaban como riesgos remotos, tal es el caso de la posible relación del sistema reninaangiotensina (particularmente el angiotensiona 2 tipo-1) en la proliferación celular, angiogénesis o progresión tumoral, ahora se convierte con este metanálisis en algo más que una sospecha.
Los ARA2, fármacos polémicos para el sistema sanitario público por su falta de costefectividad frente a los IECAS en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, o la nefropatía diabética, han ido introduciéndose en la práctica habitual del médico. Tal vez su mejor tolerancia, como demostró el ONTARGET, sea la causa de ello.
A la irrupción del losartan en 1995 le siguieron otros como el valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, y el eprosartan. Fármacos con pocos efectos secundarios y con pocas contraindicaciones, tales como el embarazo o la estenosis de la arteria renal. Sin embargo, ciertos estudios, CHARM en ICC, ya apuntaron en el 2003 que se producían inexplicablemente mas casos de cánceres en el grupo de intervención que en el grupo control –placebo. A raíz de este y por datos de otros estudios años después – ONTARGET, TRANSCEND...- entre otros, que sugerían esta asociación se decidió realizar este metanálisis que comentamos. El objetivo primario, por tanto, consistió en relacionar la aparición de nuevos cánceres con estos tratamientos, y como secundarios, su influencia en cánceres y muertes por esta causa.
Se buscó para ello en distintas bases de datos médicas desde Medline, Scopus (Embase y otras revistas), la Cochrane, registro de la US Food and Drug Administration (FDA)…hasta noviembre de 2009, resultando 2057 documentos, excluyendo a aquellos con una duración menor de 12 meses o con menos de 100 pacientes reclutados, y seleccionados en base a términos tipo “cáncer”, “carcinoma” etc... Analizando al final 9 grandes ensayos clínicos según las características de cada uno de ellos. Y determinando los nuevos cánceres de 61590 pacientes de 5 grandes estudios y las muertes por esta causa de 93515 pacientes de 8 estudios
Resultado de todos ello es que en todos los estudios analizados excepto el PROFESS, hubo mayor número de nuevos cánceres en el grupo en tratamiento con ARA2 que con el grupo control, mostrando el metanálisis un incremento del riesgo frente al grupo control de 7,2% vs 6,0%, RR 1,08, (IC 95% 1,01–1,15, p=0,016). Si el análisis se limitaba a tres ensayos clínicos -LIFE, ONTARGET, y TRANSCEND- había un incremento superior del riesgo de cáncer de RR 1,11, (IC 95% 1,04–1,18; p=0·001). Si se hacia con los tres estudios relativos al telmisartan ocurría algo parecido RR 1,07, (IC 95% 1,00–1,14; p=0,05)
El metanálisis mostró un incremento del riesgo de cáncer de pulmón en el grupo tratado 0,9% vs 0,7%, RR 1,25, (IC 95% 1,05–1,49; p=0,01) frente al grupo contro y del riesgo de cáncer de próstata (sin significación estadística) 1,7% vs 1,3%, RR 1,15 (0,99–1,34; p=0,076). Con todo, si bien la incidencia fue superior, no se encontró un aumento de la mortalidad por esta causa en los pacientes tratados con ARA2.
El número necesario de pacientes para producir un caso de cáncer –NND- mostró un cáncer nuevo cada 143 pacientes a partir de 65-69 años (IC 95%, 76–793) tratados con ARA2 durante 4 años de tratamiento.
La importancia del metanálisis es que se trata de conclusiones de ensayos clínicos, no de estudios observacionales lo que evita posibles factores de confusión o sesgos. Que los comparadores no sean siempre el placebo, sino betabloqueantes -atenolol- o IECAs –ramipril- también refuerza las conclusiones. Sin embargo, todos ellos no se diseñaron con estos objetivos, de modo que los datos extraídos pueden ser incompletos y no permiten relacionarlos con otras características de los pacientes en este sentido (tabaquismo..) . Sin embargo, sus conclusiones son débiles aunque significativas.
La conclusión es que los ARA2 se relacionan con leve incrementos del riesgo de presentar nuevos cánceres pero no con incrementos en la mortalidad por estos.
En fín, como afirma un compañero, no ganamos para sustos.
El comentario, o editorial de Nissen, no hace más que abundar en las limitaciones de la información de los estudios diseñados por compañías farmacéuticas en relación a la seguridad de los fármacos, y que ante la duda es mejor utilizar los IECAs, dejando los ARA2 para aquellos pacientes con intolerancia, algo que por otro lado ya se estaba haciendo.

Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Ilke Sipahi, Sara M Debanne, Douglas Y Rowland, Daniel I Simon, James C Fang. www.thelancet.com/oncology Published online June 14, 2010 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70142-X

Comment: Angiotensin-receptor blockers and cancer: urgent regulatory review needed
Steven E Nissen