¿Cuánta responsabilidad tienen la insulina o la glucemia en el desarrollo del cáncer?

¿Cuánta responsabilidad tienen la insulina o la glucemia en el desarrollo del cáncer?

Es conocido que la insulina en general tiene efectos mitogénicos – no mutagénicos- y estimula el crecimiento de ciertas células, de tal modo que el hecho de presentar insulinoresistencia y hiperinsulinemia compensadora puede constituir un riesgo de presentar cáncer. Esto ha generado una cierta polémica a consecuencia de los resultados de estudios observacionales que encontraban una asociación entre insulina glargina y cáncer. Aunque existen contrapuntos, tal es el caso de un estudio aleatorizado de 1017 pacientes durante 4 años que mostró que paradógicamente el grupo de I Glargina tenía menos riesgo de neoplasias (RR 0.63, 95% CI 0.36 –1.09) que la insulina NPH. Revisiones posteriores de estudios observacionales de Garg et al no encontraron mayor asociación con la I glargina, como comentamos en otro post de quid pro quo.(1-2)
Por otro lado, si que existe evidencia que la hiperglucemia por si misma se asocia con mayor riesgo de cáncer colorectal u otros cánceres. Y que hiperlipemia asociada a la diabetes tipo 2 podría ser un factor en este sentido por su relación con factores como el estres oxidativo, sistema renina-angiotensina aldosterona.(RAA)..Por ello el control de la hiperglucemia e hiperlipemia podría mejorar el sistema RAA y el estres oxidativo... reduciendo el riesgo de cáncer.
Estas consideraciones antagónicas han hecho que estos investigadores volvieran a explorar la asociación entre insulina, hiperglicemia e incidencia de cáncer a partir de un registro de diabéticos en Hong Kong. Un registro iniciado en 1995 y acoge a una población de 1,2 millones de personas, analizando mortalidad desde 30 julio del 2005. El registro de medicación fue informatizado en diciembre de 1996. Desde 8 enero de 2005, de 7387 pacientes introducidos en el registro, solo 4623 que cumplieron los criterios de inclusión. A los 973 nuevos pacientes que a los que se les introdujo tratamiento con insulina, se les aparejó inicialmente 971 diabéticos que no lo utilizaban, que al final fueron 3650 del total estudiado –excluyéndose los pacientes que previamente estuviera con tratados con insulina. En esto cohorte se tuvieron en cuenta el sesgo generado por procesos silentes que no hayan dado la cara en este período y otros factores de riesgo que pudieran confundir los resultados, creando para ello subcohortes (edad, tabaquismo, e insulinoterapia anterior)
Con una edad media de 57 años (47-67) y una duración media de la DM2 de 5 años (1-10), la incidencia detectada de cáncer fue mas baja en los que se inyectaban insulina que en los que no la utilizaban (49.2 por1,000 vs. 10.2 person/año, P < 0.0001), pero mortalidad era comparable entre ambos grupos (P < 0.8307). En la cohorte la HbA1c estuvo asociada con el riesgo de cáncer después de ajustar otras variables, tales como utilización de insulina, tabaquismo, HDL colesterol, trigliceridos, eGFR, utilización de metformina, insulina...incrementándose el riesgo en 1.24 veces ( IC 95%, 1.03–1.49, P < 0.0267). En los modelos planteados la insulina no estuvo asociada con mayor riesgo de muerte. Con ello se demuestra que la hiperglicemia estaría asociada al riesgo de cáncer con mayor fuerza que la insulina. Encontrándose en este estudio que esta reducía el riesgo neoplásico, aunque al final el riesgo de muerte sea el mismo en ambos grupos (los que utilizan y lo que no). Ello de alguna manera avalaría el sesgo que probablemente se ha producido al interpretar el comportamiento de la insulina glargina en estudios observacionales sin tener en cuenta la glucemia. Y es que al final un montón las variables que se unen para aumentar el riesgo cardiovascular y son a la sazón las misma que influye en el riesgo de padecer cáncer. Así, la hiperglycemia, la dislipidemia, la inflamation, el estrés oxidativo, la alteración del crecimiento celular, la obesidad, niveles elevados de IGF-1, la insulinoresistencia, la hiperinsulinemia ...influirían en ambos procesos, quedando el efecto mitogénico de la insulina, como un factor más, de tal modo que dentro este pool sea dificil discernir el peso que pueda tener. Con todo se trata de un estudio observacional corto en el tiempo para poder sacar conclusiones sobre un tema como el del cáncer que tarda años en dar la cara, pudiendo existir cánceres que no hubieran sido diagnosticados, como se señala el recomendable editorial que acompaña al estudio, y por otro lado su misma metodología no explicaría, no propondría argumentos de causalidad si no que expondrían la relación entre una serie de variables y la incidencia del cáncer en un determinado intervalo de tiempo, de tal modo que la insulina sería protectora justamente porque controla la glucemia, y esta es un potente factor para el crecimiento de los tumores.

Xilin Yang, Gary T.C. Ko, Wing Yee So, Ronald C.W. Ma, Linda W.L. Yu, Alice P.S. Kong, Hailu Zhao, Chun-Chung Chow, Peter C.Y. Tong, and Juliana C.N. Chan. Associations of Hyperglycemia and Insulin Usage With the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes: The Hong Kong Diabetes Registry
Diabetes 59:1254–1260, 2010

Jeffrey A. Johnson and Edwin A.M. Gale.Diabetes, Insulin Use, and Cancer Risk: Are Observational Studies Part of the Solution– or Part of the Problem?. Diabetes 59, MAY 2010

Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, Riddle M, Halle´ JP, Hramiak I, Johnston P, Davis M. Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia 2009;52: 1971–1973

Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin glargine and cancer: an unsubstantiated allegation. Diabetes Technol Ther 2009;11:473–476